[發明專利]作為抗癌藥物的GEM-二氟化C-糖苷化合物

在審

• 申請號: 201480015506.8
• 申請日: 2014-01-13
• 公開（公告）號: CN105246899A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: S·N·斯利拉堤
• 申請（專利權）人: 艾德瓦諾米科斯公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P35/00;C07D309/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

1.一種式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：

其中：

R是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、乙酰基或苯甲酰基，

R¹和R²相同或不同，它們是氫原子或選自以下的羥基保護基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，或CR’R”型的縮醛基團，其中R’和R”相同或不同，它們是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芳基或烷基-芳基，

R³是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，

R⁴代表OR”’、NGR’GR”、N₃或鄰苯二甲酰亞胺，其中R”’是氫原子或選自以下的羥基保護基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，GR’和GR”相同或不同，它們是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基、烷氧基羰基、烯丙基氧基羰基或芐氧基羰基，

R⁵是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、乙酰基、芐基、PO₃H或PO₃Na基團。

2.一種式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：

式中：

R⁴、R⁵如權利要求1中定義，

R⁶是氫原子或選自以下的基團：烷基、芳基、烷基-芳基、雜芳基或烷基-雜芳基。

3.一種式III所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：

式中：

R⁵是氫原子或選自以下的基團：烷基、-PO₃H或-PO₃Na。

4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：

(5R,5aR,8aS,9S)-9-((2,2-二氟-2-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)乙基)氨基)-5-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,5a,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環戊二烯-6(8H)-酮。

5.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：

(5R,5aR,8aS,9S)-9-((2,2-二氟-2-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)乙基)氨基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,5a,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環戊二烯-6(8H)-酮。

6.一種制備權利要求1-5中任一項所述化合物的方法，包括在式IV所示化合物與式V所示化合物或式VI所示化合物之間的偶聯步驟：

其中R⁵如式I到III中定義，

其中

R¹、R²、R³、R⁴如權利要求1中式I的定義，

R是C₁-C₁₂烷基，和

其中式IV所示化合物可以通過以下方式獲得：鬼臼毒素或脫甲基鬼臼毒素的差向異構化，然后用疊氮基取代4位的醇官能團，隨后還原成胺基。

7.式(VII)或(VIII)所示化合物：

其中R是選自下組的基團：甲基、乙基、丁基或異丙基。

8.權利要求1-5中任一項所述的至少一種化合物在制備癌癥治療藥物中的應用。

9.權利要求1-5中任一項所述的至少一種化合物在治療癌癥中的應用。

10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述應用與放療聯用。

11.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述應用可與一種或多種其它抗癌癥藥劑聯用。