[發(fā)明專利]用于制備3-氧代-四氫呋喃的新方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480015257.2
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN105051021A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邢立東;董衛(wèi)彤;盧君;U·肖爾茨;嚴(yán)君;楊勁松
• 申請（專利權(quán)）人: 勃林格殷格翰國際貿(mào)易（上海）有限公司
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20;C07D315/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 張平元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于制備3-氧代四氫呋喃的新方法。

背景技術(shù)

3-氧代四氫呋喃(3-氧代-THF，化合物I)在制備藥物活性成分中是重要的中間體。

該化合物的已知化學(xué)合成僅僅提供對于3-氧代-THF的有限的途徑，所有都面臨不允許可持續(xù)并且環(huán)境友好地供應(yīng)該重要中間體的嚴(yán)重缺陷。因此，需要開發(fā)該化合物的新制備方法。本發(fā)明提供簡單、廉價、化學(xué)選擇性和環(huán)境友好的制備3-氧代-THF(I)的方法，其可在溫和條件下進(jìn)行。

迄今為止，已描述以下的制備3-氧代-THF(I)的方法：

3-氧代-THF(I)可通過以下制備：使用過渡金屬特別是Cr(VI)作為反應(yīng)組分(方案1)以氧化3-羥基四氫呋喃(3-OH-THF，化合物II)[J.Org.Chem.1989,54,1249-1256]。

方案1.氯鉻酸吡啶鎓(PCC)氧化(變型1)

該方法的缺點(diǎn)是與鉻化合物相關(guān)的毒性和環(huán)境危害。另外，該方法僅提供低產(chǎn)率(最高達(dá)46％)。

對該合成的改進(jìn)披露于WO2006/067430中。本文中，溶劑由丙酮改變?yōu)槎燃淄?DCM)，粗產(chǎn)率提高至79％。但是，所有主要缺點(diǎn)保留。

方案2.PDC氧化(氧化步驟的變型2)

制備3-氧代-THF的另一方法披露于CN102321054A中。這涉及兩步合成，其起始于丁-2-炔-1,4-二醇(化合物III)，然后環(huán)化(方案3)。該方法具有低轉(zhuǎn)化率和高雜質(zhì)水平的缺點(diǎn)，這使得其不適于實(shí)際應(yīng)用。

方案3.根據(jù)CN102321054的方法

在J.Org.Chem.1987,52,2559中，在伯醇和仲醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羰基官能團(tuán)時，采用氧代氨鹽(oxoammoniumsalts)如2,2’,6,6’-四甲基哌啶-N-氧化物(2,2’,6,6’-tetramethylpiperidine-N-oxyl)或衍生物(TEMPO)作為氧化劑。特別地，現(xiàn)今，在有機(jī)合成中經(jīng)常施用使用包括溴化物的TEMPO-漂白劑(TEMPO-bleach)組合作為助催化劑的變型[方案4]。

方案4.TEMPO-漂白劑方案(氧化步驟的變型3)

該方法的主要缺點(diǎn)包括(1)使用NaClO作為氧化劑，(2)需要添加KBr和具有NaHCO₃的pH為8.6的緩沖劑，(3)需要使用氯化有機(jī)溶劑與水的混合物。這些條件證明難以大規(guī)模應(yīng)用，因?yàn)榉磻?yīng)具有不可控制的高放熱性質(zhì)。所得3-氧代-THF在過量漂白劑存在下是不穩(wěn)定的，使得產(chǎn)物分解。另外，產(chǎn)率隨著起始原料的不完全轉(zhuǎn)化和長期儲存時的NaClO濃度降低而變化。因此，該方法對于允許工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)3-氧代-THF的經(jīng)濟(jì)上可競爭并且穩(wěn)健的方法是不可行的。

變型3方法的改進(jìn)為TEMPO-TCCA方案，其描述于J.Org.Che.2003,68,4999-5001中。在催化量的TEMPO存在下使用三氯異氰脲酸(TCCA)使得可以在溫和條件下進(jìn)行反應(yīng)。但是，它仍是實(shí)驗(yàn)室程序。需要過量使用TCCA(2eq)來及時完成反應(yīng)。使用溶劑(水和丙酮)的混合物使溶劑回收復(fù)雜化。在裝入TEMPO催化劑之后添加氧化劑TCCA可能導(dǎo)致未反應(yīng)的起始原料累積，從而引起反應(yīng)失控。

方案5.TEMPO-TCCA方案(氧化步驟的變型4)

當(dāng)施用該步驟氧化3-OH-THF(II)時，1h之后達(dá)到起始原料的完全轉(zhuǎn)化，得到3-氧代-THF(I)，產(chǎn)率為69％(GC面積％；比較例1)。反應(yīng)期間，通過GC-MS發(fā)現(xiàn)許多未確認(rèn)雜質(zhì)，使得純化困難。

本發(fā)明提供制備3-氧代-THF的方法，其克服現(xiàn)有技術(shù)中已知的這些方法的缺點(diǎn)。

根據(jù)本發(fā)明的方法不需要使用NaHCO₃緩沖劑(buffering)、NaBr或其它添加劑，賦予3-氧代-THF以良好產(chǎn)率和高品質(zhì)，而無毒副產(chǎn)物和過渡金屬廢料。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供制備3-氧代-四氫呋喃的新方法，包括：在0.001-1mol當(dāng)量2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)存在下，在選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、乙腈和甲苯的溶劑中，在-20℃～40℃的溫度，

使3-羥基四氫呋喃(II)

與0.5-2mol當(dāng)量的三氯異氰脲酸反應(yīng)