[發(fā)明專利]用于長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋放人類抗體的多層可注射自組裝肽腳手架水凝膠

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480014835.0
• 申請(qǐng)日: 2014-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN105228592A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·庫(kù)索普洛斯;張曙光
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麻省理工學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/10
• 分類號(hào): A61K9/10;A61K38/00;C07K7/00;C07K16/00
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 過(guò)曉東

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2013年3月14日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/782,791號(hào)的權(quán)利。上述申請(qǐng)的全部教導(dǎo)通過(guò)引證在此全部并入本文。

技術(shù)背景

由于自20世紀(jì)60年代開始，控制釋放主要集中在聚合物水凝膠和動(dòng)物衍生的生物材料，因此使用水凝膠作為藥物傳遞載體已經(jīng)被研究過(guò)了。但是，由合成聚合物組成的水凝膠由于以下原因不能代表生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的理想系統(tǒng)：(i)組分和降解產(chǎn)物的毒性(例如，許多聚合物需要利用有毒的交聯(lián)劑，例如戊二醛，及其他能夠威脅生命的化學(xué)試劑，例如聚乙醇酸-聚乳酸及其類似物，在降解過(guò)程中局部釋放酸)，(ii)后凝膠化聚合物膨脹常常會(huì)導(dǎo)致宿主疼痛，和(iii)由于聚合物網(wǎng)絡(luò)的大孔，活性聚合物在較短的時(shí)間內(nèi)釋放。

而且，在實(shí)際涉及人體的臨床應(yīng)用中不會(huì)考慮從動(dòng)物體提取的生物聚合物，例如，膠原蛋白、明膠、纖維蛋白和粘連蛋白[^{1，2，3，4}]，這是由于這些生物聚合物的來(lái)源和具有引發(fā)宿主對(duì)可能存在于供體組織中的病毒、細(xì)菌及其他未知物質(zhì)的炎癥性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。為了滿足生物相容性藥物釋放系統(tǒng)的需要，研發(fā)了可生物降解的合成聚合物[^{5，6，7，8}]。盡管對(duì)新型水凝膠系統(tǒng)進(jìn)行了廣泛的研究和持續(xù)的研發(fā)，但是這些挑戰(zhàn)沒有被完全攻克。

之前，研究了由肽ac-(RADA)₄-CONH₂(其中，R是精氨酸，A是丙氨酸并且D是天冬氨酸)自組裝組成的納米纖維水凝膠對(duì)小模型藥物分子的控制釋放[⁹]。在近期研究中已經(jīng)表明，具有不同分子量和等電點(diǎn)的蛋白質(zhì)可以通過(guò)ac-(RADA)₄-CONH₂肽水凝膠緩慢釋放，并且研究了在3個(gè)月時(shí)間內(nèi)的釋放動(dòng)力學(xué)[¹⁰]。自組裝肽水凝膠是可注射的，這是由于他們可以在體內(nèi)隨著肽溶液和生物液體的相互作用形成。在被引入電解質(zhì)溶液過(guò)程中，自組裝肽形成直徑在10納米-20納米之間的納米纖維，這近一步組織形成含水率高達(dá)99.5％(重量/體積)的腳手架水凝膠，并且形成的小孔直徑在5納米-200納米之間[¹¹]。肽的凝膠化不需要有害的材料(例如毒性交聯(lián)劑)來(lái)引發(fā)溶膠-凝膠變化，并且這種水凝膠的降解產(chǎn)物是天然氨基酸，這種天然氨基酸可以被代謝并被身體重新利用。溶膠-凝膠變化在生理?xiàng)l件下進(jìn)行的事實(shí)促進(jìn)了肽溶液與生物活性分子的混合，并且以一種組織特異性方式被共同注射，在組織中形成藥物傳遞載體。根據(jù)分子設(shè)計(jì)，肽腳手架水凝膠是生物相容的，并且已經(jīng)被用于許多組織工程應(yīng)用，包括骨和軟骨再造、神經(jīng)元的和心臟組織再生、傷口愈合、血管生成和止血[^12，13]。自組裝肽水凝膠提供了一種平臺(tái)，該平臺(tái)使其可以理想的用于各種生物納米醫(yī)學(xué)應(yīng)用，用于促進(jìn)水凝膠內(nèi)部的細(xì)胞遷移。而且他們是無(wú)毒的、非免疫原性的、非凝血酶原性的、生物可降解的，并且適合于通過(guò)注射入某一具體組織而進(jìn)行定位治療[^14，15]。

由于除了存在復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)之外還存在多種功能性基團(tuán)，大蛋白質(zhì)，例如抗體，比傳統(tǒng)的有機(jī)藥物和無(wú)機(jī)藥物更大并且更為復(fù)雜，因此他們的控制釋放位點(diǎn)制劑更難功克。為了使抗體維持生物活性，該制劑必須在整個(gè)治療期間保護(hù)抗體的功能性。在持續(xù)釋放期間，由于三維結(jié)構(gòu)的缺失或者化學(xué)不穩(wěn)定性，抗體有多種降解途徑。這些挑戰(zhàn)被治療長(zhǎng)度弱化。具有治療性質(zhì)的功能性抗體的呈遞對(duì)于持續(xù)傳遞生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用是重要的。因此，需要開發(fā)一種基于生物可降解的肽的持續(xù)釋放系統(tǒng)，從而在延長(zhǎng)的時(shí)間期限內(nèi)傳遞治療有效性大蛋白質(zhì)，例如，抗體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種用于持續(xù)傳遞治療劑的藥物制劑，所述治療劑優(yōu)選蛋白質(zhì)、多肽、抗體或者抗體片段，所述藥物制劑包括一種或者一種以上膠體形成肽，其中，所述制劑在至少2周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少九周、至少十周、至少十一周、至少十二周或者更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)顯示持續(xù)的傳遞。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制劑，所述制劑包括在電解質(zhì)溶液(例如，生物流體和鹽)存在的情況下經(jīng)歷溶膠-凝膠變化的自組裝肽。所述制劑可以持續(xù)釋放抗體和抗體片段，尤其是IgG。隨著水凝膠納米纖維密度的增加，抗體的擴(kuò)散率會(huì)減少，從而提供了一種控制釋放動(dòng)力學(xué)的方式。