[發(fā)明專利]固體脂質納米顆粒（II）

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480014488.1
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105188399A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發(fā)明（設計）人: 約亨·威斯;克里斯蒂亞娜·邁爾;安妮·科斯勒;孔切塔·泰代斯基;布魯諾·洛恩伯格;馬庫斯·諾沃特尼
• 申請（專利權）人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
• 主分類號: A23K1/00
• 分類號: A23K1/00;A23L1/00;A23L1/22;A61K8/00;A61K9/51
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

本發(fā)明涉及新的(食品級)固體脂質納米顆粒，以及所述固體脂質納米顆粒的生產和它們的用途。

固體脂質納米顆粒(solidlipidnanoparticle,SLN)例如被用作經口以及腸胃外(parental)親脂性或兩親性活性成分遞送的新途徑。目前，用于所述遞送的最常見方法是乳劑。

SLN因一些重要的優(yōu)點而適合這樣的用途，例如

(i)摻入(incorporation)親脂性以及兩親性活性成分，和

(ii)無生物毒性，和

(iii)避免有機溶劑，和

(iv)活性成分受控釋放的可行性，和

(v)極好的穩(wěn)定性(機械的和化學的)，和

(vi)可用于噴霧干燥，和

(vii)良好的光學性質(允許生產非渾濁制劑)，和

(viii)可滅菌。

SLN具有直徑為10-1000nm的(大約)球形形狀。如果要生產非渾濁制劑，則SLN的直徑應該在50-300nm之間。

SLN具有通過乳化劑被穩(wěn)定化的固體脂質核。

SLN從現(xiàn)有技術例如Mehnert等人,Adv.DrugDel.Rev.47(2001),165-196中已知。

SLN的脂質相(脂質核)是固態(tài)的(即結晶的)。這種相可包含親脂性和/或兩親性活性成分(例如，抗微生物劑、抗氧化劑、多酚、維生素、多不飽和脂肪酸(PUFA)、染料等)，它們(如果它們包含在固態(tài)中)被保護不受降解。

這是非常重要的另一優(yōu)點，它允許以巧妙(sophisticated)的方式延長親脂性或兩親性活性成分的貨架期。

結晶的脂質通常可形成三種不同的晶體：

α、β’和β晶體。

α-晶體鏈具有六方晶排布，在X-射線衍射譜中具有最短的間隔線。此外，這種晶型具有最不緊密組裝的脂質結構且其在低于其它晶體的溫度下熔化。

β’-晶體是α-和β-晶體之間的過渡形式，且其為正交晶。其比α-晶體更為有序且在更高溫度下熔化。

β-晶體被組裝為三斜晶排布且具有高度有序的片狀結構。其是最穩(wěn)定的形式，因此其在最高溫度下熔化。由于動力學原因，晶體自身由較不有序的α-晶體重新排列成為高度有序的β-晶體，這意味著由球形向平板形顆粒的形狀變化(Bunjes,Steiniger,&Richter,2007)。由此，油-水表面積增加，從而導致聚集和疏水小片的凝膠形成。

但是，為了將生物活性成分包含在SLN的脂質核而不引發(fā)上述相分離，不穩(wěn)定的α-和/或β’-晶體結構是優(yōu)選的。

本發(fā)明的目標是找到提供具有α-和/或β’-晶體結構的SLN的方法，所述結構是穩(wěn)定的，因此不變形成為β晶體結構。SLN必須穩(wěn)定(貯存)數(shù)周。

出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)：當使用特定乳化劑(其為至少一種檸檬酸酯)時，則獲得穩(wěn)定的SLN，其中固體脂質具有α-和/或β’-晶體結構。

因此，本發(fā)明涉及固體脂質納米顆粒(I)，其包含

(a)核，所述核包含

(i)固態(tài)的脂質相，和

(ii)任選地，至少一種親脂性和/或兩親性活性成分，和

(b)乳化劑體系，所述乳化劑體系包含

(i)至少一種乳化劑，

其特征在于：

所述乳化劑體系包含至少一種檸檬酸酯(優(yōu)選地至少一種單-和二-甘油酯的檸檬酸酯(citricacidesterofmono-anddi-glycerides))。

此外，優(yōu)選地，SLN的乳化劑體系的結晶點低于SLN的核的結晶點。這表示：乳化劑體系應該在核結晶之前結晶。

因此，本發(fā)明還涉及固體脂質納米顆粒(II)，其是固體脂質納米顆粒(I)，其中乳化劑體系的結晶點低于核的結晶點。

脂質相可以是任何油(油的混合物)，其在SLN的貯存溫度下為固體。合適的油例如甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、類固醇和蠟。

因此，本發(fā)明還涉及固體脂質納米顆粒(III)，其是固體脂質納米顆粒(I)或(II)，其中脂質相是油(油的混合物)，其在SLN的貯存溫度下為固體。合適的油例如甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、類固醇和蠟。

因此，本發(fā)明還涉及固體脂質納米顆粒(III’)，其是固體脂質納米顆粒(I)、(II)或(III)，其中脂質相是選自如下的油(油的混合物)：甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、類固醇和蠟。

親脂性和/或兩親性活性成分可以是例如，抗微生物劑、抗氧化劑、多酚、維生素、PUFA或染料、以及所述成分的混合物。