[發明專利]與WNT抑制劑相關的標記物

有效

• 申請號: 201480014311.1
• 申請日: 2014-03-10
• 公開（公告）號: CN105190313B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: J·車;J·哈里斯;H·謝;李杰;劉峻;N·吳
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端;楊昀

本發明提供監測生物標記物的差異性基因表達以確定患者對Wnt抑制劑敏感性的方法、通過測量生物標記物確定細胞對Wnt抑制劑敏感性的方法、對于候選Wnt抑制劑的篩選方法、用于頭頸部鱗狀細胞癌的Wnt抑制劑。

技術領域

本發明涉及藥物基因組學領域，和可用于確定治療前的患者敏感性、治療后的后續患者反應、癌癥敏感性，篩選化合物、治療方法和用于該治療中的藥物組合物的生物標記物的用途。

背景技術

Wnt信號傳導為多種癌癥的一種重要致癌路徑^1、2。在結合至其受體(在質膜處的低密度脂蛋白受體相關蛋白質5/6(LRP5/6)和卷曲蛋白(FZD)(二者均為Wnt信號傳導所需的單通道跨膜受體))后，Wnt配體即可觸發由Axin2、GSK3β、APC和其他蛋白質組成的β-連環蛋白降解機制的中斷，這導致β-連環蛋白積聚于細胞質中³。β-連環蛋白的濃度增加最終會導致其轉位至細胞核中，以與LEF/TCF形成復合物，并驅動下游基因表達³。

Wnt信號傳導的失調¹可經由例如APC和β-連環蛋白的下游組分的突變發生，其在結腸癌中有明確記錄¹。此外，多種癌癥中已報告Wnt配體或例如RSPO2/3的共刺激劑的過度表達或Wnt抑制劑基因的沉默^1、4。另外，例如Axin1/2或RSPO共受體RNF43/ZNFR3的泛-Wnt路徑組分的突變在胰臟、結腸和肝細胞癌上扮演潛在性重要角色^4-6。動物模型中Wnt路徑的不偏和靶向突變已證實此路徑的致癌信號傳導功能^7、8。除了典型Wnt路徑之外，存在經由FZD和VANGL的非典型Wnt信號傳導對于腫瘤發生的各種方面(包括細胞遷移和腫瘤轉移)具有重要性的將來的證據⁹。

典型和非典型Wnt信號傳導活性均取決于Wnt配體。在Wnt配體的生物合成期間，Wnt會經歷由豪豬(Porcupine)(PORCN)(一種膜結合的O-酰基轉移酶)所介導的翻譯后酰化^3、10。PORCN具特異性并專用于為隨后的Wnt分泌所需的Wnt翻譯后酰化¹¹。PORCN的損失導致基因敲除小鼠模型中Wnt配體驅動的信號傳導活性的抑制^12、13。在人類中，在異型接合子和就PORCN基因而言具有鑲嵌性的那些中，PORCN基因的功能損失(LoF)突變均引起與各種先天性異常相關聯的X染色體性聯顯性遺傳病的局灶性真皮發育不全。該表達型與胚胎發生和發育期間Wnt信號傳導路徑的作用一致^14、15。

到目前為止在治療上靶向Wnt信號傳導的成功受限制。這很大程度上是因為缺乏對Wnt路徑中標靶的有效治療劑且缺乏將對Wnt抑制劑敏感的確定的患者群體。作為細胞周期中一連串復雜調節機制具差異性和差異性基因表達的結果，不同癌癥類型可差異性地響應相同活性化合物。關于指示細胞對PORCN抑制劑或Wnt抑制劑的療法的敏感性的特異性生物標記物的知識也很少。

發明內容

本發明涉及Notch1、Notch2、Notch3、AXIN2、LEF1、NKD1、SFRP2、FRZB、SFRP4、DKK2、FAM58A、FLJ43860、CDKN2A、CCDC168、ZNF527、HRAS、FAT1、OR7G3、WNT11、WNT10A、WNT3、WNT7A和/或DTX3L在確定細胞對Wnt抑制劑敏感性中擔當特異性生物標記物的分析。本發明涉及至少一種選自表1的生物標記物提供作為在預測哪些癌細胞或癌癥對Wnt抑制劑具敏感性中具有提高的準確度和特異度的Wnt抑制劑的“基因標簽”的分析。該方法分析取自患者的癌癥樣本中至少一種選自表1的生物標記物的表達、基因表達、突變狀態、蛋白水平或功能和與對照組進行比較以預測癌癥樣本對Wnt抑制劑的敏感性。表達水平的圖譜改變可指示有利反應或不利反應。此外，選自表1的基因標簽具有增大的預測值，這是因為其也指示Wnt路徑具功能性。本發明也提供“個人化醫療”的一個實例，其中患者是基于對該個體具有特異性的功能性基因組特征進行治療。