[發明專利]用于制造癌癥組合物的方法

有效

• 申請號: 201480013662.0
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105722394A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 約翰·K·林奇;杰弗里·J·哈奇森;熊·福;凱文·昆恩
• 申請（專利權）人: 根斯佩拉公司
• 主分類號: A01N57/00
• 分類號: A01N57/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

優先權

本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請第61/791,909號的優先權，該臨 時申請在此通過引用以其整體并入。

發明領域

本發明涉及制造對癌癥有用的前藥化合物的方法。在一個實例中，本發明涉及制 造前藥的方法以及制造其某些中間體的方法，所述前藥包括連接至具有序列Asp-Glu*Glu* Glu*Glu(其中用*指示的鍵中的至少一個是γ羧基鍵合)的肽的天冬氨酸的毒胡蘿卜素衍生 物8-O-(12-氨基十二烷酰基)-8-O-去丁酰基毒胡蘿卜素(12ADT)，并且具有式1的式：

本發明還涉及通過本文闡明的工藝獲得的化合物和中間體。

發明背景

一種肽前藥化合物，其被鑒定為G-202并且包括被連接至具有序列Asp-Glu*Glu* Glu*Glu(其中用*指示的鍵中的至少一個是γ羧基鍵合)的肽的天冬氨酸的毒胡蘿卜素衍生 物8-O-(12-氨基十二烷酰基)-8-O-去丁酰基毒胡蘿卜素(12ADT)，并且具有以下結構式：

(式1)已經在美國專利第7,767,648號和第7,468,354號中闡明并描述，該美國專 利以其整體并入本文。包含G-202的可注射的癌癥組合物和用于使用G-202治療肝細胞癌的 方法和組合物也在美國臨時申請第61/714,662號和第61/693,273號中公開，該臨時申請以 其整體并入本文。

對于產生G-202的工藝的主要挑戰是由于缺乏任何中間體或最終的活性藥物成分 (API)的結晶性。這阻止了在合成中的任何位置使用結晶來除去雜質。此限制使反應應當是 高效的且產生很少至沒有雜質成為必要。此外，結晶性的缺乏增加了諸如以下的交替的純 化工藝的價值：水溶液萃取、極性/非極性有機分配、沉淀、研碎和有效的色譜純化。本文公 開的此工藝成功地并入了有效的合成策略和所有的這些純化技術以生成純的G-202。

發明概述

在一個方面中，本發明提供用于制造具有化學名稱8-O-(12-氨基十二烷酰基)-8- O-去丁酰基-毒胡蘿卜素)天冬氨酸-γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-γ-谷氨酸-谷氨酸OH的式I的化 合物的方法：

所述方法包括：

(a)對毒胡蘿卜素(Tg)(式2)進行改性

以得到化合物8-O-去丁酰基-毒胡蘿卜素(DBTg)(式3)：

和(b)在二甲基氨基吡啶(DMAP)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和CH₂Cl₂的存在下添加 化合物Boc-12-AD(式4)：

以得到Boc-12ADT(式5)：

和(c)使Boc-12ADT脫保護以得到12ADT(式6)：

和(d)在乙基-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、二異丙基乙胺(iPr₂NEt)、羥基 苯并三唑(HOBt)和二甲基甲酰胺(DMF)的存在下將12-ADT與Boc-Asp-Glu(OtBu)-Glu (OtBu)-Glu(OtBu)-OtBu(式7)：

組合以得到PG-202(式8)：

和(e)使PG-202發生反應以得到化合物，粗制的G-202(式9)：

和(f)然后將粗制的G-202轉化為式1的化合物。

在本發明的另一個實施方案中，提供了制造化合物BOC-12-AD(式4)的方法：

所述方法包括：

(i)在乙酰氯(AcCl)的存在下使化合物12-AD(式10)：

與甲醇(MeOH)發生反應以得到式11的化合物：