[發(fā)明專利]IL-33拮抗劑和其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480013599.0
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105007929B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·J·墨菲;N·J·帕帕多普洛斯;J·奧倫戈
• 申請（專利權(quán)）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;C07K14/715
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張莉;黃革生

本發(fā)明提供白介素?33(IL?33)拮抗劑和其使用方法，所述白介素?33(IL?33)拮抗劑包含一個或多個IL?33結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個或多個多聚結(jié)構(gòu)域。根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，IL?33結(jié)合結(jié)構(gòu)域可包含ST2蛋白的IL?33結(jié)合部分和/或IL?1RAcP蛋白的細(xì)胞外部分。本發(fā)明的IL?33拮抗劑可用于治療與IL?33信號傳遞和/或IL?33細(xì)胞表達(dá)相關(guān)聯(lián)的疾病和病癥，所述疾病和病癥如感染性疾病、炎性疾病、過敏疾病和纖維化疾病。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及能夠拮抗IL-33的抗原結(jié)合分子，和其使用方法。

背景

白介素-33(IL-33)為ST2的配體，一種與輔助蛋白IL-1RAcP(accessory protein)相關(guān)聯(lián)的toll樣/白介素-1受體超家族成員(就回顧文獻(xiàn)，參見，例如Kakkar和Lee，NatureReviews-Drug Discovery 7(10)：827-840(2008)，Schmitz等人，Immunity 23：479-490(2005)；Liew等人，Nature Reviews-Immunology 10：103-110(2010)；US 2010/0260770；US2009/0041718)。當(dāng)ST2/IL-1RAcP被IL-33激活時，通過下游分子例如MyD88(髓樣分化因子88)和TRAF6(TNF受體相關(guān)因子6)觸發(fā)信號傳遞級聯(lián)，從而尤其導(dǎo)致NFκB(核因子-κB)的激活。IL-33信號傳遞已意味著成為牽涉各種疾病和病癥的因子(Liew等人，Nature Reviews-Immunology 10：103-110(2010))。

發(fā)明簡述

本發(fā)明提供白介素-33(IL-33)拮抗劑。

在一個方面，本發(fā)明提供IL-33拮抗劑，所述IL-33拮抗劑包含第一IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D1)和多聚結(jié)構(gòu)域(M)。

在一個實施方案中，IL-33拮抗劑包含連接至多聚結(jié)構(gòu)域(M)的第一IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D1)，其中D1包含ST2蛋白的IL-33結(jié)合部分。

在某些實施方案中，IL-33拮抗劑還包含一個或多個另外的IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域(例如，D2、D3、D4等)。

根據(jù)某些實施方案，IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D1、D2、D3、D4等)包含ST2蛋白的IL-33結(jié)合部分、IL-1RAcP蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或其它IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域。

在一個實施方案中，IL-33拮抗劑還包含連接至D1和/或M的第二IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D2)，其中D2包含IL-1RAcP蛋白的細(xì)胞外部分。在一個實施方案中，D1連接至M的N-端。在一個實施方案中，D1連接至M的C-端。在一個實施方案中，D2連接至M的N-端。在一個實施方案中，D2連接至M的C-端。在一個實施方案中，D1連接至D2的N-端，并且D2連接至M的N-端。

多聚結(jié)構(gòu)域(M)可為具有N-端和C-端的肽或多肽。IL-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域組分可連接至M的N-端或C-端。根據(jù)某些實施方案，D1、D2和M組分以串聯(lián)方式連接，以使得D1連接至D2的N-端，并且D2連接至M的N-端。在本發(fā)明的范圍內(nèi)涵蓋D1、D2和M組分的眾多布置和配置，本文中描述所述布置和配置的實例。

在一個實施方案中，如以表面等離子體共振測定在25℃下所測量，IL-33拮抗劑以小于約80pM的結(jié)合解離平衡常數(shù)(K_D)結(jié)合人白介素33(IL-33)，和/或如以表面等離子體共振測定在37℃下所測量，IL-33拮抗劑以小于約400pM的結(jié)合解離平衡常數(shù)(K_D)結(jié)合人白介素33(IL-33)。