[發明專利]三氟甲基取代的稠合嘧啶類及其用途

有效

• 申請號: 201480011911.2
• 申請日: 2014-02-25
• 公開（公告）號: CN105308055B
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: M.福爾曼;J-P.施塔施;G.雷德利希;D.朗;A.瓦卡洛波洛斯;F.旺德;A.特施特根
• 申請（專利權）人: 拜耳制藥股份公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/519;A61P9/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 周鐵,林森

本發明涉及新型三氟甲基取代的稠合嘧啶類、其制備方法、其單獨或組合用于治療和/或預防疾病的用途，以及涉及其制備用于治療和/或預防疾病，特別是用于治療和/或預防心血管疾病的藥物的用途。

哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統之一是環鳥苷一磷酸（cGMP）。其與一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系統，一氧化氮由內皮釋放并且傳遞激素和機械信號。鳥苷酸環化酶催化從鳥苷三磷酸（GTP）到cGMP的生物合成。目前已知的該族的代表物可以根據結構特征或根據配體類型分為兩組：可由利鈉肽激發的顆粒狀鳥苷酸環化酶和可由NO激發的可溶性鳥苷酸環化酶。所述可溶性鳥苷酸環化酶由兩個亞單元構成，并且極有可能每個異源二聚體包含一個血紅素，其是調節器中心的一部分。這對于活化機制來說是極其重要的。NO能夠結合至血紅素的鐵原子并因此顯著增加所述酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能被NO所激發。一氧化碳（CO）也能夠結合至血紅素的鐵中心原子，其中CO的激發作用明顯小于NO的激發作用。

通過cGMP的形成，以及由于磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的結果調節，鳥苷酸環化酶在不同生理過程中起到重要作用，特別是在平滑肌細胞的舒張和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附中和在神經元信號傳遞中，以及在基于上述過程中斷的病癥中。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可能受到抑制，這可導致例如高血壓、血小板激活、增加的細胞增殖、內皮功能障礙、動脈硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中風和性功能障礙。

由于可預期的高效率和低水平的副作用，針對影響生物體內的cGMP信號途徑的用于這類病癥的可能的NO非依賴性治療是一種有前景的方法。

迄今，對于可溶性鳥苷酸環化酶的治療刺激，僅使用其作用基于NO的化合物諸如有機硝酸酯。后者通過生物轉化形成，并且通過攻擊血紅素的鐵中心原子來活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用外，耐受性的發展也是這種治療類型的決定性缺點。

若干年前，已經報道了一些直接激發可溶性鳥苷酸環化酶（即，不預先釋放NO）的物質，例如3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑[YC-1；Wu等人, Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Brit. J. Pharmacol. 120(1997)，681]。最近的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑主要包括尤其是BAY 41-2272、BAY 41-8543 和Riociguat (BAY 63-2521) (參見，例如，Stasch J.-P.等人，Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P.等人，ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P.等人，Circulation 2011; 123: 2263-2273)。

作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑，WO 00/06568和WO 00/06569描述了稠合吡唑衍生物，和WO 03/095451描述了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。E. M. Becker等人，BMC Pharmacology 1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO 2004/009590描述了用于治療ZNS病癥的具有取代的4-氨基嘧啶類的吡唑并吡啶類化合物。WO 2010/065275和WO 2011/149921公開了取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶類作為sGC激活劑。作為sGC刺激劑，WO 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶類，WO 2012/004258、WO 2013/004785和WO 2013/030288 描述了稠合嘧啶類和三嗪類。WO 2012/28647描述了用于治療心血管疾病的具有各種氮雜雜環的吡唑并吡啶類化合物。

本發明的目的是提供作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑并且與現有技術已知的化合物相比具有相同或改進的治療特性（例如在它們的體內性質方面，例如它們的藥物代謝動力學和藥效學行為和/或它們的代謝性質和/或它們的劑量-活性關系，和/或他們的副作用性質）的新物質。

本發明提供具有以下系統命名和結構式(I)的化合物：2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮

及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽類，以及所述N-氧化物和鹽類的溶劑合物。