[發明專利]用于p53再活化的低聚氧代哌嗪

在審

• 申請號: 201480010794.8
• 申請日: 2014-01-21
• 公開（公告）號: CN105246481A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: P·S·阿羅拉;Q·潘;A·馬普
• 申請（專利權）人: 紐約大學;俄亥俄州立大學研究基金會;密歇根大學董事會
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

本申請要求2013年1月19日提交的美國臨時專利申請序列No.61/754,575的優先權益，所述專利申請以引用的方式整體并入本文中。

本發明是在政府扶持下依據由美國國立衛生研究院授予的基金號R01CA135096和R01GM073943來進行。政府具有本發明的某些權利。

發明領域

本發明一般涉及用于靶向E6-p300相互作用的低聚氧代哌嗪。

發明背景

人乳頭狀瘤病毒(HPV)是感染上皮的小型雙鏈DNA病毒。已經鑒別出100種以上的HPV類型。其按外部衣殼蛋白L1的基因序列來區分。大多數HPV類型感染皮膚上皮并且導致常見的皮膚疣。約40個類型會感染粘膜上皮；其根據其與宮頸癌的傳染病學關聯性來分類。低危或非致瘤類型如6和11型的感染可導致良性或低度子宮頸細胞異常、生殖器疣和喉乳頭狀瘤。高危或致癌HPV類型會在宮頸癌和其它肛殖癌的發展中充當致癌物。高危型(目前包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、69、73、82型)可導致低度子宮頸細胞異常、作為癌癥前體的高度子宮頸細胞異常，以及肛殖癌。在99％的宮頸癌中檢測到高危HPV類型。16型是全世界約50％宮頸癌的病因，并且16型與18型一起占約70％的宮頸癌。

頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)是第六大最常見癌癥，全世界有約600,000個新病例(Kamangar等,“PatternsofCancerIncidence,Mortality,andPrevalenceAcrossFiveContinents:DefiningPrioritiestoReduceCancerDisparitiesinDifferentGeographicRegionsoftheWorld,”J.Clin.Oncol.24(14):2137-50(2006))。認識到HPV感染是HNSCC子集即口咽SCC的發展的主要風險因素。HPV16是最流行的亞型并且占HPV陽性HNSCC的約90％(Gillison等,“EvidenceforaCausalAssociationBetweenHumanPapillomavirusandaSubsetofHeadandNeckCancers,”J.Nat’lCancerInst.92(9):709-20(2000)；Klussmann等,“Expressionofp16ProteinIdentifiesaDistinctEntityofTonsillarCarcinomasAssociatedWithHumanPapillomavirus,”Am.J.Pathol.162(3):747-53(2003))。流行病學數據表明在美國和歐洲，HPV陽性HNSCC的流行在過去三十年內已經增加了約3倍(Licitra等,“AdvancesintheChangingPatternsofAetiologyofHeadandNeckCancers,”Curr.Opin.Otolaryngol.HeadNeckSurg.14(2):95-99(2006)；Shiboski等,“TongueandTonsilCarcinoma:IncreasingTrendsintheU.S.PopulationAges20-44Years,”Cancer103(9):1843-49(2005)；Sturgis和Cinciripini,“TrendsinHeadandNeckCancerIncidenceinRelationtoSmokingPrevalence:AnEmergingEpidemicofHumanPapillomavirus-AssociatedCancers？”Cancer110(7):1429-35(2007))。獲自瑞典癌癥登記局(SwedishCancerRegistry)的數據顯示，在1970年和2002年之間，斯德哥爾摩地區的口咽SCC發病率增長了2.8倍。有趣的是，在同一時期，HPV陽性口咽SCC的發病率從20世紀70年代的23％到21世紀的68％增長了約3倍(Hammarstedt等,“HumanPapillomavirusasaRiskFactorfortheIncreaseinIncidenceofTonsillarCancer,”Int’lJ.Cancer119(11):2620-23(2006))。基于這些驚人的數字，已經表明近期將出現HPV陽性HNSCC的流行(Sturgis和Cinciripini,“TrendsinHeadandNeckCancerIncidenceinRelationtoSmokingPrevalence:AnEmergingEpidemicofHumanPapillomavirus-AssociatedCancers？”Cancer110(7):1429-35(2007)；Hammarstedt等,“HumanPapillomavirusasaRiskFactorfortheIncreaseinIncidenceofTonsillarCancer,”Int’lJ.Cancer119(11):2620-23(2006))。