[發明專利]PHF20和JMJD3組合物及其在腫瘤免疫治療中的使用方法

有效

• 申請號: 201480010540.6
• 申請日: 2014-02-26
• 公開（公告）號: CN105228640B
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 王榮福;王羿成;趙蔚
• 申請（專利權）人: 王榮福;王羿成;趙蔚
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61K38/03
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

優先權信息

本申請要求申請日為2013年2月26日、專利申請序列號為61/769,545的審查中的美國專利申請的優先權，該專利申請內容通過參考并入本申請中。

相關技術描述

人及小鼠的體細胞均可通過四個關鍵轉錄因子：Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc(Okita et al.,2007；Takahashi et al.,2007b；Takahashi and Yamanaka,2006；Yu et al.,2007)被重編程為類似于多能胚胎干細胞(ESC)的狀態，從而產生誘導多能干細胞(iPSCs)。基于iPSCs與ESCs在基因表達譜、表觀遺傳/基因標記以及自我更新和分化成多種細胞的能力方面的相似性，它在人類疾病模型的建立，藥物篩選，甚至治療應用方面擁有巨大的潛能(Plath and Lowry,2011；Robinton and Daley,2012)。

盡管采用以下幾種方法均可以實現體細胞的重編程，包括誘導四個轉錄因子的表達，蛋白轉導以及小RNA(miRNA)表達(Robinton andDaley,2012；Stadtfeld and Hochedlinger,2010)，不管是依賴或不依賴小分子化合物，其效率及iPSC產生的動力仍不理想。這表明，在重編程過程有大量的遺傳和表觀遺傳的的障礙存在(Hanna et al.,2009；Smith et al.,2010)。

許多因素，包括細胞增殖和細胞周期，間充質細胞到上皮細胞的轉化以及表觀遺傳對組蛋白修飾和DNA甲基化的調節均可影響重編程效率(Papp and Plath,2011；Stadtfeld and Hochedlinger,2010)。瞬時強迫細胞表達重編程因子會產生可分離的事件，開始是間質細胞到上皮細胞的轉化引起的體細胞標記物YHY I的丟失，接著激活胚胎標記物，例如堿性磷酸酶(AP)以及胚胎抗原1(SSEA1)(Li et al.,2010；Plath and Lowry,2011)。誘導和維持內源性多能基因，例如Nanog和Oct4，需要在DNA甲基化和組蛋白修飾方面進一步進行表觀遺傳修飾(Stadtfeld and Hochedlinger,2010)。如果不能及時達到這些表觀遺傳的變化，可能會導致部分重編程誘導多能干細胞。

在重編程過程中，全面分析常染色質的動態變化可以揭示在組蛋白修飾水平精細的表觀遺傳的改變(Gaspar-Maia et al.,011；Hemberger et al.,2009；Hochedlinger and Plath,2009；Koche et al.,2011)。異位表達染色質重塑蛋白，例如Brg-1和Brf155可以增強四個因子介導的重編程效率(Gaspar-Maia et al.,2009；Singhal et al.,2010)。ESCs和iPSCs都含有“二價結合域”，在這一區域核體標記為組氨酸3-賴氨酸27和組氨酸3-賴氨酸4三甲基化(H3K27me3和H3K4me3)(Gaspar-Mafia et al.,2011；Hochedlinger and Plath,2009)。而PcG復合體介導H3K27甲基化并且抑制基因阻遏(Cao et al.,2002；Margueron and Rinberg,2011),Jmjd3和Utx介導H3K27去甲基化(Agger et al.,2007；Hong et al.,2007；Jepsen et al.,2007；Kouzarides,2007；Lan et al.,2007)。因此，根據表觀遺傳因素在決定細胞譜系方面的重要性，可以合理推測在體細胞重編程過程中，一些因子是體細胞重編程高效進行所必須的，而另外一些因子可能起負調控作用。如果要除去這些重編程過程中路障，需要增加了解這些表觀遺傳分子的作用機制，即哪一種表觀遺傳因子控制細胞系從而影響重編程的動態過程。

發明概要