[發明專利]取代的乙炔衍生物及其作為mGluR4的正變構調節劑的用途

有效

• 申請號: 201480007890.7
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN104955809B
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: T.E.理查森;N.布魯格;J.波特尼克
• 申請（專利權）人: 普雷斯特威克化學公司
• 主分類號: C07D215/06
• 分類號: C07D215/06;A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/4745;C07D409/06;C07D471/04;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;呂彩霞

本發明涉及作為用于調節代謝型谷氨酸受體亞型4(mGluR4)和/或改變谷氨酸水平或谷氨酸能信號傳導的正變構調節劑的新的乙炔衍生物。

技術領域

本發明涉及作為用于調節代謝型谷氨酸受體亞型4 (mGluR4)和/或改變谷氨酸水平或谷氨酸能信號傳導的正變構調節劑的新的乙炔衍生物。

現有技術

谷氨酸是在哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要的氨基酸遞質。谷氨酸在許多生理功能中起重要的作用，例如學習和記憶，以及感知覺、突觸可塑性的發生、運動控制、呼吸和心血管功能的調節。此外，谷氨酸處于若干不同的神經學和精神病學疾病的中心，在所述疾病中存在谷氨酸能神經傳遞的失調。

谷氨酸通過激活離子型谷氨酸受體通道(iGluR)，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體(其負責快速刺激性傳遞)介導突觸神經傳遞(Nakanishi等, (1998) Brain Res. Rev.,26:230-235)。

此外，谷氨酸激活具有有助于突觸功效的細調的更多調節作用的代謝型谷氨酸受體(mGluR)。mGluR是具有7個跨膜跨越結構域(spanning domain)的G蛋白-偶聯的受體(GPCR)，與鈣-傳感的GABAb和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個成員組成。根據序列同源性、藥理學特征和激活的胞內信號轉導級聯的性質，將它們分成三種類型(第一類包括mGluR1和mGluR5；第二類包括mGluR2和mGluR3；第三類包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) (Schoepp等, (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。

谷氨酸通過結合到受體的大的胞外氨基端結構域(在本文中稱為正構(orthosteric)結合位點)激活mGluR。該激活誘導受體的構象改變，其導致激活G-蛋白和胞內信號轉導途徑。

在中樞神經系統中，mGluR4受體在小腦皮層、基底神經節、丘腦的感覺中繼核和海馬中最強表達(Bradley等, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46;Corti等, (2002) Neuroscience, 1 10:403-420)。mGluR4亞型通過激活Gori/o蛋白與腺苷酸環化酶負偶聯，主要在突觸前末端表達，作為自身受體或異種受體(heteroceptor)起作用，并且激活mGluR4導致自突觸前末端的遞質釋放降低(Corti等, (2002)Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等, (2002) Journal of Biological Chemistry,277:47796-47803; Valenti等, (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。