[發(fā)明專(zhuān)利]mGluR3的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480007405.6
• 申請(qǐng)日: 2014-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104955807A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.波特尼克
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 默克專(zhuān)利股份公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/85
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/85;C07D217/26;C07D491/052;C07D495/04;A61K31/4365;A61K31/436;A61K31/5377;A61K31/472;A61P25/00;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;萬(wàn)雪松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的被取代的吡啶衍生物，其作為用于調(diào)節(jié)促代謝性谷氨酸受體亞型3?(mGluR3)和/或改變谷氨酸水平或谷氨酸能信號(hào)傳遞的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。

背景技術(shù)

谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的主要氨基酸遞質(zhì)。谷氨酸在許多生理功能中起重要作用，諸如學(xué)習(xí)和記憶以及感官知覺(jué)、突觸可塑性的發(fā)展、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸、及心血管功能的調(diào)節(jié)。此外，谷氨酸是數(shù)種不同神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病的中心，在此存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞的失衡。

谷氨酸通過(guò)離子型谷氨酸受體通道(iGluR)（即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體，它們負(fù)責(zé)快速興奮性傳導(dǎo)）的活化而介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞(Nakanishi等人,?(1998)?Brain?Res.?Rev.,?26:230-235)。

另外，谷氨酸會(huì)活化促代謝性谷氨酸受體(mGluR)，其具有更多促進(jìn)突觸效力的微調(diào)的調(diào)節(jié)作用。mGluR是具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，且與鈣感知、GABAb和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個(gè)成員組成。根據(jù)序列同源性、藥理學(xué)特性和活化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)的性質(zhì)，將它們分類(lèi)成3組(組I包含mGluR1和mGluR5；組II包含mGluR2和mGluR3；組III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)?(Schoepp等人,?(1999)?Neuropharmacology,?38:?1431-1476)。

谷氨酸通過(guò)結(jié)合受體的大型細(xì)胞外氨基端結(jié)構(gòu)域（在本文中被稱(chēng)作正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)）而活化mGluR。該活化誘發(fā)受體的構(gòu)象變化，這導(dǎo)致G-蛋白和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑的活化。

組II?mGlu受體通過(guò)第二信使活化（經(jīng)由與Gi/o蛋白偶聯(lián)）而調(diào)節(jié)谷氨酸傳遞，以負(fù)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的活性。谷氨酸在突觸周?chē)募?xì)胞外區(qū)域中的過(guò)度積累會(huì)觸發(fā)mGlu2和mGlu3受體以抑制谷氨酸的進(jìn)一步釋放。因而，存在開(kāi)發(fā)選擇性的組II?mGlu受體PAM和NAM的重大潛力，所述PAM和NAM用于治療由異常的谷氨酸能信號(hào)傳遞造成的CNS疾病。

帕金森病(PD)病理學(xué)的常見(jiàn)終點(diǎn)是位于黑質(zhì)的致密部(SNpc)中的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性，所述致密部伸出并將多巴胺釋放進(jìn)紋狀體中。當(dāng)超過(guò)60%的SNpc神經(jīng)元已經(jīng)消失時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)PD癥狀。這會(huì)導(dǎo)致深遠(yuǎn)的運(yùn)動(dòng)紊亂，包括休息性震顫、僵直和僵硬、步態(tài)和平衡控制功能障礙以及癡呆，它們急劇地惡化患者和家人生活質(zhì)量。

當(dāng)前治療目的在于，通過(guò)給患者長(zhǎng)期提供多巴胺前體L-DOPA、多巴胺分解代謝酶的抑制劑(MAO抑制劑)或直接的多巴胺受體激動(dòng)劑，替換缺失的多巴胺或模仿它的作用。盡管這些治療被證實(shí)相對(duì)有效地控制PD的主要癥狀，但是它們的長(zhǎng)期施用與嚴(yán)重副作用有關(guān)。例如，在治療幾年以后，L-DOPA的效力常常傾向于在強(qiáng)度和穩(wěn)定性方面減少，從而導(dǎo)致需要增加劑量的不均勻用藥/停藥周期（on/off?periods）。另外，高劑量的L-DOPA的長(zhǎng)期施用與不隨意運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)障礙)的發(fā)生有關(guān)，所述不隨意運(yùn)動(dòng)經(jīng)常通過(guò)將L-DOPA的劑量減小與其它多巴胺能劑組合來(lái)克服。然而，多巴胺在腦中的大量供給還已經(jīng)與精神病學(xué)障礙相關(guān)聯(lián)，包括抑郁癥、精神病癥狀、強(qiáng)迫行為、睡眠紊亂等。最后，當(dāng)前藥典中用于PD的化合物都沒(méi)有表現(xiàn)出可以延遲疾病進(jìn)展的神經(jīng)保護(hù)活性。因此，為了解決這些重要的未滿(mǎn)足的醫(yī)學(xué)需要，需要努力開(kāi)發(fā)用于PD的新治療，其靶向在多巴胺自身下游的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)。