[發(fā)明專利]雷帕霉素衍生物的低溫合成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480005663.0
• 申請日: 2014-01-21
• 公開（公告）號: CN105102463B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設計）人: M·W·卡約;R·S·福尼科拉;I·科瓦奇克
• 申請（專利權）人: 生物傳感器國際集團有限公司
• 主分類號: C07D498/00
• 分類號: C07D498/00;A01N43/42
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 胡晨曦,黃革生

相關申請的交叉參考

本申請要求于2013年1月22日提交的美國臨時申請第61/755,388號的優(yōu)先權，該申請整體并入本文作為參考。

在聯(lián)邦贊助的研究和開發(fā)下做出的發(fā)明的權利聲明

不適用。

有關在光盤上提交的“序列表”、表格或計算機程序表附錄

不適用。

發(fā)明背景

Biolimus(也稱為BA9)是開發(fā)作為冠狀動脈支架的藥物涂層以防止平滑肌細胞增殖和再狹窄的活性藥物成分。BA9結構上與雷帕霉素(也稱為西羅莫司，CAS[53123-88-9])相關，是市售的由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)合成的大環(huán)內酯類天然產物。該“莫司”家族的其它成員包括依維莫司(CAS[159351-69-6])、佐他莫司(CAS[221877-54-9])和坦西莫司(CAS[162635-04-03])。該家族的成員已知在體內具有免疫抑制、抗真菌、抗腫瘤和/或抗炎活性，且用于治療移植排斥、感染性疾病、自身免疫疾病以及特征為細胞過度增殖的病癥。BA9的化學結構是由保持了核心的雷帕霉素環(huán)結構的31元三烯大環(huán)內酯構成，且僅在40位加上的側鏈不同，其中雷帕霉素的羥基基團被乙氧基乙基基團烷基化。

與西羅莫司或其它西羅莫司衍生物相比的BA9的化學結構在圖1中提供。該結構由在40位乙氧基乙基化的31元大環(huán)三烯內酯構成。BA9，與西羅莫司類似，與細胞內的親免蛋白FKBP12結合。認為所得的大環(huán)內酯/FKBP12復合物隨后以與西羅莫司類似的方式與mTOR(細胞周期進程的關鍵蛋白質)結合。mTOR失活導致幾個特定的信號傳導通路抑制，并使細胞周期停滯在G1至S期。

由于BA9及其他雷帕霉素衍生物的治療價值，因此需要制備該活性藥物家族的改進的方法。本發(fā)明滿足了該需求以及其它需求。

發(fā)明簡述

本發(fā)明提供了獲得具有式I結構的化合物的方法：

該方法包括：

a)將有機溶劑、具有氮雜原子的有機堿化合物、具有式II結構的化合物以及具有式III結構的化合物混合在反應混合物中，

b)將反應混合物的溫度保持在約25℃至約55℃；并且

c)從反應混合物中分離具有式I結構的化合物；

其中

R¹選自R^a-(O)_d-R^b的基團，其中R^a是C_1-5亞烷基且R^b是C_1-5烷基；C_1-5亞烷基-OH；C_6-10芳基C_1-5烷基；C_6-10芳基C_1-5烷氧基；C_1-5烷氧基C_1-5烷基；酰基；?；鵆_1-5烷基；氨基C_1-5烷基；C_1-5烷基氨基C_1-5烷基；?；被鵆_1-5烷基；C_1-5烷氧基羰基氨基C_1-5烷基；和C_6-10芳基；

R²是氫；且

下標d是選自0-1的整數(shù)；

由此獲得具有式I結構的化合物。

附圖簡述

圖1顯示西羅莫司、Biolimus A9及相關衍生物的化學結構。

圖2顯示按照本發(fā)明方法制備雷帕霉素衍生物的合成流程。

圖3A顯示在50-55℃合成的粗的BA9的HPLC分析。圖3B顯示在40℃合成的粗的BA9的HPLC分析。

發(fā)明詳述

I.概述

本發(fā)明提供了獲得包括BiolimusA9(BA9)在內的雷帕霉素衍生物的改進的方法。雷帕霉素衍生化以獲得式I化合物的通用流程如圖2所示。該方法包括雷帕霉素與適合的三氟甲磺酸酯在受控的溫度下反應，然后后處理并分離產物。該方法的不同步驟如本文所述。