[發(fā)明專利]雷帕霉素衍生物的低溫合成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480005663.0
• 申請日: 2014-01-21
• 公開（公告）號: CN105102463B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·W·卡約;R·S·福尼科拉;I·科瓦奇克
• 申請（專利權(quán)）人: 生物傳感器國際集團有限公司
• 主分類號: C07D498/00
• 分類號: C07D498/00;A01N43/42
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 胡晨曦,黃革生

1.獲得具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法：

該方法包括：

a)將有機溶劑、具有氮雜原子的有機堿化合物、具有式II結(jié)構(gòu)的化合物以及具有式III結(jié)構(gòu)的化合物混合在反應(yīng)混合物中，

b)將反應(yīng)混合物的溫度保持在25℃至55℃；并且

c)從反應(yīng)混合物中分離具有式I結(jié)構(gòu)的化合物；

其中

R¹是(CH₂)_e-O-(CH₂)_f-H，其中e是選自1-5的整數(shù)，且f是選自1-5的整數(shù)；且

R²是氫；

由此獲得具有式I結(jié)構(gòu)的化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有式I結(jié)構(gòu)的化合物是

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有式II結(jié)構(gòu)的化合物是雷帕霉素。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R¹是CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中e和f的總和不大于7。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有氮雜原子的有機堿化合物具有式IV的結(jié)構(gòu)，

其中R^c、R^d、R^e、R^f和R^g各自獨立的選自H、C_1-5烷基、OH和NH₂。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有氮雜原子的有機堿化合物是選自2,6-二甲基吡啶和N,N-二異丙基乙胺。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有氮雜原子的有機堿化合物是2,6-二甲基吡啶。

9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在(b)部分保持2-10小時。

10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中在(b)部分中溫度保持在25℃至40℃。

11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中有機溶劑是甲苯或二氯甲烷。

12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有式III結(jié)構(gòu)的化合物與具有式II結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比是從30比1至60比1。

13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有氮雜原子的有機堿化合物與具有式II結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比是從80比1至120比1。

14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述比例是104比1。

15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中具有氮雜原子的有機堿化合物是分兩批加入。

16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中分離具有式I結(jié)構(gòu)的化合物包括使用色譜法。

17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述色譜法是選自硅膠柱色譜、高壓液相色譜和薄層色譜。

18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述色譜法是硅膠柱色譜，且其中該色譜法是通過使用包含一種或多種選自乙酸乙酯、己烷和庚烷的溶劑的流動相來進行。

19.如權(quán)利要求1所述的方法，其進一步包括固化具有式I結(jié)構(gòu)的化合物。

20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中固化具有式I結(jié)構(gòu)的化合物包括：

a)將具有式I結(jié)構(gòu)的化合物溶于甲醇中，并且

b)從水中沉淀具有式I結(jié)構(gòu)的化合物；

從而固化具有式I結(jié)構(gòu)的化合物。