[發明專利]通過調節MELK治療乳腺癌

在審

• 申請號: 201480004343.3
• 申請日: 2014-01-08
• 公開（公告）號: CN104995208A
• 公開（公告）日: 2015-10-21
• 發明（設計）人: X·黃;J·J·趙;閔軍霞;Y·王
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司;達娜-法勃腫瘤研究所公司
• 主分類號: C07K14/82
• 分類號: C07K14/82;C12Q1/68;C12N15/113;A61K31/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

相關申請

本申請要求2013年1月11日遞交的美國臨時申請號61/751,703的權益，將其通過引用整體并入本文。

聯邦政府資助的研究或開發

本發明是在政府的支持下、在由美國國立衛生研究院授予的聯邦政府資助號CA134502、P50CA089393-08S1和CA148164-01以及由美國國防部授予的聯邦政府資助號BC051565的資助下完成的。美國政府擁有本發明的某些權利。

發明背景

乳腺癌是在組織學、治療的應答和患者治療結果方面有高度多樣性的異質性疾病。轉錄譜分析已經可再現地鑒定了至少五個主要“內在”亞型的乳腺癌：正常乳腺樣型、乳腺導管A型、乳腺導管B型、HER2/Neu富集型和基底細胞樣型乳腺癌(basal-like?breast?cancer，BBC)(Perou?et?al.,2000；Sorlie?et?al.,2001)。這些分子亞型最近已經在基因組水平、表觀遺傳學水平、轉錄組水平和蛋白質組水平的人乳腺腫瘤廣泛表征中得到確認(Koboldt?et?al.,2012)。在這些亞型中，基底細胞樣型乳腺癌(BBC)與侵襲性表型和不良預后強烈相關(Foulkes?et?al.2010；Perou?2011)。不像它們對應的乳腺導管亞型細胞，BBC細胞缺乏雌激素受體(estrogen?receptor，ER)和孕酮受體(progesterone?receptor，PR)的表達，并因此與臨床上定義的“三陰性”乳腺癌(“triple-negative”breast?cancer，TNBC)在很大程度上重疊，TNBC特征也在于缺乏ER/PR表達(Foulkes?et?al.2010；Perou?2011)。缺乏這些分子靶標使得BBC或TNBC細胞對于在乳腺導管型乳腺癌的治療中高度有效的靶向療法相對地無反應。建立該亞型的分子發病機制和鑒定潛在治療靶標對于BBC/TNBC仍然是關鍵挑戰。

激酶代表了經常參與腫瘤病理發生的獨特基因群。實際上，已經在跨人多個癌癥類型的許多激酶中觀察到大量的突變、在拷貝數和/或表達水平中的改變。此外，激酶也是藥理學上易于處理的，使得抑制激酶活性(如經由小分子)成為用于癌癥治療的高度有效的策略(Zhang?et?al.,2009)。因此，仍然有以闡明“可施藥的(druggable)”靶標用于針對ER/PR表達陰性乳腺癌的有效的長期治療策略的方式鑒定對于ER/PR表達陰性細胞至關重要的激酶的需要，仍然有鑒定可能從所述治療策略獲益的患者的新方法的需要，以及仍然有用所述有效的長期治療策略治療患者的方法的需要。

發明概述

本發明涉及用于抑制乳腺癌細胞的生長或增殖的方法。所述方法包括向需要其的受試者以有效抑制乳腺癌細胞的生長或增殖的量施用MELK抑制劑，其中所述乳腺癌細胞是雌激素受體(ER)陰性的。在一些方面，所述方法包括向需要其的受試者以有效抑制乳腺癌細胞的生長或增殖的量施用FoxM1抑制劑，其中所述乳腺癌細胞是雌激素受體(ER)陰性的。在一些方面，所述方法包括給需要其的受試者施用有效抑制乳腺癌細胞的生長或增殖的量的MELK抑制劑、FoxM1抑制劑或MELK抑制劑和FoxM1抑制劑，其中所述乳腺癌細胞是雌激素受體(ER)陰性的。

本發明也涉及用于治療患有乳腺癌的受試者的方法。所述方法包括確定所述受試者的乳腺癌細胞中雌激素受體的表達狀態并給具有雌激素受體(ER)陰性乳腺癌細胞的受試者施用MELK抑制劑。在一些方面，所述方法包括確定所述受試者的乳腺癌細胞中雌激素受體的表達狀態并給具有雌激素受體(ER)陰性乳腺癌細胞的受試者施用FoxM1抑制劑。在一些方面，所述方法包括確定所述受試者的乳腺癌細胞中雌激素受體的表達狀態并給具有雌激素受體(ER)陰性乳腺癌細胞的受試者施用MELK抑制劑、FoxM1抑制劑或MELK抑制劑和FoxM1抑制劑。