[發明專利]埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途

有效

• 申請號: 201480001265.1
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN104470526A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 胡邵京;龍偉;王飛;王印祥;丁列明
• 申請（專利權）人: 貝達藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;C07D491/056;A61P35/00
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1.結構式I所示化合物埃克替尼磷酸鹽的晶型，

2.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型為晶型Ⅰ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°和19.0°±0.2°的特征峰。

3.根據權利要求2所述的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°、19.0°、20.7°、22.7°和25.7°±0.2°的特征峰。

4.根據權利要求2或3任一項所述的晶型，其特征在于，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。

5.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型為晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°和18.0°±0.2°的特征峰。

6.根據權利要求5所述的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°、18.0°、20.2°、22.1°和23.5°±0.2°的特征峰。

7.根據權利要求5或6任一項所述的晶型，其特征在于，具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。

8.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型為晶型Ⅲ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.4°、7.9°、13.1°、16.2°和18.6°±0.2°的特征峰。

9.根據權利要求8所述的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.4°、7.9°、13.1°、16.2°、18.6°、19.7°、20.9°和24.0°±0.2°的特征峰。

10.根據權利要求8或9任一項所述的晶型，其特征在于，具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖。

11.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型為晶型Ⅳ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.1°、8.0°、14.7°、17.3°和18.3°±0.2°的特征峰。

12.根據權利要求11所述的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.1°、8.0°、14.7°、17.3°、18.3°、20.2°、21.3°和23.8°±0.2°的特征峰。

13.根據權利要求11或12任一項所述的晶型，其特征在于，具有如圖4所示的X-射線粉末衍射圖。

14.一種制備埃克替尼磷酸鹽晶型的方法，其特征在于所述方法包括：

a)埃克替尼溶液與磷酸溶液在THF、二氧六環、水/THF或水/丙酮溶液中反應得到權利要求2-4任一項所述的晶型；或

b)埃克替尼溶液與磷酸溶液在IPA、丙酮、ACN、2-丁酮或乙醇溶液中反應得到權利要求5-7任一項所述的晶型；或

c)至少一步選自：使用逆反溶劑或反溶劑DMSO/EtOAc進行結晶，或使用DMSO/IPAc或DMSO/MTBE進行蒸發擴散而得到權利要求8-10任一項所述的晶型；或

d)至少一步選自使用反溶劑DMF/DCM進行結晶而得到權利要求11-13任一項所述的晶型。

15.根據權利要求14所述的制備方法，其特征在于：

(a)其中步驟a)、b)、c)或d)的反應溫度為室溫；或

(b)其中步驟a)中水和THF或水和丙酮的體積比范圍為1：10到1:30；或

(c)其中步驟a)或b)中磷酸和埃克替尼的摩爾比范圍為1:1到2:1。

16.根據權利要求14或15所述的制備方法，其特征在于磷酸和埃克替尼的摩爾比為1:1。