[發明專利]埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途

有效

• 申請號: 201480001265.1
• 申請日: 2014-06-09
• 公開（公告）號: CN104470526A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 胡邵京;龍偉;王飛;王印祥;丁列明
• 申請（專利權）人: 貝達藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;C07D491/056;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及埃克替尼磷酸鹽的新晶型、這些新晶型的制備方法、含所述新晶型的藥物組合物，所述新晶型及藥物組合物治療癌癥和與癌癥相關疾病的用途。

背景技術

酪氨酸激酶受體是跨膜蛋白，其響應細胞外刺激并傳播信號級聯以控制細胞增殖、血管生成、細胞凋亡和細胞生長的其他重要功能。其中一類這樣的受體是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。在人類的許多腫瘤中，這些受體過度表達，包括腦、肺、肝臟、膀胱、乳腺、頭頸部、食道、胃腸道、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。

EGFR表達于多種類型的腫瘤細胞，并和其同源配體(包括EGF，TGFα(即，轉化生長因子-α)和神經調節蛋白)結合到胞外結構域而引起族成員之間的均聚或異聚。細胞質酪氨酸激酶結構域的接觸變形(juxtaposition)導致每一個細胞質結構域內的特定酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化作用。形成的磷酸酪氨酸作為各種適配分子和隨后激活信號轉導串聯(RAS/有絲分裂原活化、PI3K/Akt和JAK/STAT)的對接位點觸發細胞增殖。

多種分子和細胞生物學以及臨床研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑可以阻斷癌細胞的增殖、轉移和其他與EGFR相關的信號轉導，從而達到臨床抗腫瘤治療效應。兩個化學結構上類似的口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌的治療(后來撤回)及鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)于2004年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。

許多具有藥物活性的有機化合物可以以一種以上的三維晶體結構進行結晶。也就是說，化合物可以以不同的結晶形式進行結晶，這一現象(相同的化學結構，不同的分子排列結構)被稱為同質多晶現象(polymorphism)，具有這種不同晶型結構的化合物被稱為多晶型物。

特定有機藥物化合物的多晶型物，由于各自的獨特的三維結構，而具有不同的物理性質，如溶解性、吸濕性及穩定性等。但是，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的結晶形式，更不可能預測晶型本身的結構和性質。探索可藥用化合物的新晶型或多晶型物為提高醫藥產品的整體性能提供了機會，同時擴大了制劑科學家設計時可用的材料品種。由發現有用化合物的新晶型而擴大了制劑設計的材料品種，顯然是有利的。

中國專利公開號CN1305860C第29頁實施例15的化合物23披露了埃克替尼(自由堿)的結構，WO2010/003313披露了鹽酸埃克替尼及其新的晶型。

發明內容

本發明涉及埃克替尼的磷酸鹽(即，式Ⅰ化合物)，及其基本上純的晶型，和其藥學上可接受的鹽。

一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型I。

在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ約為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°和19.0°±0.2°的特征峰。

在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ約為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°、19.0°、20.7°、22.7°和25.7°±0.2°的特征峰。

在另一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I，其X‐射線粉末衍射圖譜具有的特征峰以晶面間距表示為和

在另一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I中，其X‐射線粉末衍射圖譜具有的特征峰以晶面間距表示為和

在另一些實施方式中，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ。

在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°和18.0°±0.2°的特征峰。

在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°、18.0°、20.2°、22.1°和23.5°±0.2°的特征峰。

在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ，其X‐射線粉末衍射圖譜具有的特征峰以晶面間距表示為和

在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ中，其X‐射線粉末衍射圖譜具有的特征峰以晶面間距表示為和

在另一些實施方式中，晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。

一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型III。