[發(fā)明專利]一種制備4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410856141.3
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104610110A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳鋼;蘇秋紅
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C327/48
• 分類號: C07C327/48
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備可用作藥品的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的中間體即4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

4-取代硫代苯甲酰胺衍生物,其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，可用作痛風(fēng)、或高尿酸血癥治療藥等的黃嘌呤氧化酶抑制劑的2-(3-氰基苯基)噻唑衍生物的制備中間體，

Robbins等在US?2005/75503報道在如下方程式所示的制備方法，產(chǎn)率高達97.57％；但該方法需要采用H₂S，H₂S具有刺激性的臭味，不環(huán)保；而且需要加壓，對設(shè)備要求高，

鄭凡等.在非布索坦的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(10):726.公開了由芐腈化合物制備硫代苯甲酰胺化合物的方法，使用硫代乙酰胺和多磷酸，收率90.7％。多聚磷酸在室溫下為半固態(tài)狀態(tài)，很粘稠，攪拌困難，

趙麗云，在非布司他的合成工藝及質(zhì)量標準研究[D],河北大學(xué)，2010；此法產(chǎn)率僅大約66％，

Spychala,Jaroslaw；Synthetic?Communications[J].2000,30(6):1083，收率83％，該方法采用吡啶作為溶劑，吡啶氣味較難聞，且成本較高，

張印廣等的抗痛風(fēng)藥非布索坦的合成[J].中國藥物化學(xué)雜質(zhì),2010,20(4):282.使用氯化鎂時反應(yīng)體系易成膠體狀，溶劑的量要求較多，

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供適于安全、廉價、容易且高收率的制備4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法。

本發(fā)明人為了達成上述目的進行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與以往的方法相比，安全、廉價、容易且高收率的制備4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明第一方面提供式(I)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制備方法，其包括:在非質(zhì)子性極性溶劑中、在硫酸銨存在下，4-取代苯甲腈(II)與硫氫化鈉反應(yīng)，制備式(I)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物，

其中，R表示氫原子或碳原子數(shù)為1-6的脂族烴基。

本發(fā)明第二方面提供另一種制備式(I)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的方法，其包括:以水為溶劑，氫氧化鈉與4-烷氧基苯甲腈反應(yīng)后，再依次加入硫氫化鈉和銨鹽反應(yīng)，

其中，R表示氫原子或碳原子數(shù)為1-6的脂族烴基。

發(fā)明詳述

本發(fā)明第一方面提供式(I)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物的制備方法，其包括:在非質(zhì)子性極性溶劑中、在硫酸銨存在下，4-取代苯甲腈(II)與硫氫化鈉反應(yīng)，制備式(I)所示的4-取代硫代苯甲酰胺衍生物，

式中，R表示氫原子或碳原子數(shù)為1-6的脂族烴基。

在一些實施例中，所述碳原子數(shù)為1-6的脂族烴基是指碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈狀的飽和或不飽和的脂族烴基。例如可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正已基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等碳原子數(shù)1-6的烷基；和2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基和3-甲基-3-戊烯基等碳原子數(shù)3-6的烯基。在一些實施例中，R為氫原子、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊烯基和2-甲基-2-丙烯基，在另一些實施例中，R為氫原子或異丁基。

在一些實施例中，所述的非質(zhì)子極性溶劑可以單獨或混合使用DMF、N-甲基吡咯烷酮、DMSO或環(huán)丁砜等的非質(zhì)子性極性溶劑中的任一種，也可以向這些反應(yīng)溶劑中加入水來使用。在一些實施例中，所述的非質(zhì)子極性溶劑為DMF、DMSO或環(huán)丁砜，在某些實施例中為DMF。該非質(zhì)子性極性溶劑的用量相對于4-羥基苯甲腈以體積計為1～50倍，在一些實施例中為3～10倍。加入水的范圍與該非質(zhì)子性極性溶劑的體積比為1:0～1:1.5的范圍。