[發(fā)明專利]一種藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒及其制備方法

有效

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• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104606143A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設計）人: 王慶國;馬滕;曾金霞;肖曉;畢淑夢
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K47/14
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 陳雯雯

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用高分子材料及藥劑技術領域，具體地說，涉及一種由可生物降解聚酯分子輻射交聯(lián)而成的藥物緩控釋型載藥納米粒及其制備方法。

背景技術

藥物載體納米粒是一種重要的高端藥物緩控釋制劑。藥物緩、控釋放高端制劑能夠保持藥物的定時定量釋放，減少服用次數、降低毒副反應，避免了普通制劑頻繁給藥造成的血藥濃度出現(xiàn)“峰谷”波動現(xiàn)象，提高了藥物的安全性、有效性以及患者的順應性。

通常，可降解的天然高分子和合成高分子是制備藥物緩控釋型藥劑載體的主要原料。天然高分子主要有多糖類(如殼聚糖、環(huán)糊精)、蛋白質類(如膠原、白蛋白等)；合成高分子主要有脂肪族聚酯、聚酸酐、氨基酸類聚合物、聚磷酸酯、聚膦腈、聚碳酸酯等。由于天然高分子材料存在來源和處理方法等方面的差異性，容易造成性能重現(xiàn)性不好、力學性能和加工性能差等缺陷，難以符合醫(yī)學應用的要求。相比之下，合成高分子材料能夠彌補天然高分子材料存在的缺點，并具有以下優(yōu)點，如對藥物性質的依賴性較小,具有良好的生物相容性,藥物釋放速率更為穩(wěn)定，可保持恒定的藥物釋放速率等，目前，可降解合成高分子材料已成為藥物控制釋放體系的主要藥物載體材料。

發(fā)明專利ZL200810051452.7“過氧化物酶模擬物的生物可降解聚酯載藥微球及其制備方法”，以聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)作為包覆材料，獲得了藥物包封率超過90％的載藥微球，載藥量0.5％～13％(wt％)。該專利中制備的載藥微球粒徑為10～35μm，微球過大，不易在血管中流動，藥物定量釋放難以控制，限制了其載藥及應用范圍。

發(fā)明專利ZL200710055413.X“一種生物可降解氟尿嘧啶聚酯載藥納米球及其制備方法”，介紹了一種生物可降解氟尿嘧啶(FU)聚酯載藥納米球及其制備方法。包覆材料為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚乳酸-羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物。發(fā)明專利ZL200410013340.4“可注射的藥物緩釋載體及其制備方法”，采用高真空熔融聚合法，將二元脂肪酸、不飽和二元酸或二元酸酐與二元醇合成為液體不飽和聚酯樹脂，該液體不飽和聚酯是一種對親水性藥物具有緩釋性能的載體材料，在載藥過程中加入了多種固化劑、固化促進劑以及交聯(lián)劑，實現(xiàn)了藥物聚酯載體進入人體后的快速固化反應，制備過程較復雜，過氧化苯甲酰等固化劑、固化促進劑與人體的生物相容性較差。

發(fā)明專利ZL200510101591.2“脂溶性藥物納米微粒的制備方法”，將脂溶性藥物完全溶解于有機溶劑中，再加入非離子表面活性劑，使藥物微乳化，經冷凍干燥或減壓蒸餾制得了粒徑在30～60納米的藥物微粒，但該藥物微粒未加控制藥物定量釋放的載體材料，因而不能有效控制藥物的釋放。

發(fā)明內容

為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種粒徑均勻、能夠定時定量釋放藥物的緩控釋型聚酯載藥納米粒及其制備方法。

本發(fā)明所述的藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒，納米粒由可生物降解聚酯分子網絡結構和包埋其中的藥物組成，所述可生物降解聚酯分子經輻射交聯(lián)形成網絡結構用以包封藥物，所述納米粒粒徑為50～1000nm，載藥量為0.5～28％(wt％)，納米粒的粒徑優(yōu)選為100～800nm。

本發(fā)明所述的藥物緩控釋型聚酯載藥納米粒的制備方法，包括以下步驟：

(1)脂肪族不飽和聚酯的合成

將組分a和組分b按摩爾比0.95～1.2：1.0混合，攪拌升溫至160～180℃，在氮氣保護狀態(tài)下酯化反應1～3小時，得到聚酯預聚物，然后加入上述組分a和組分b總質量0.01～1％的催化劑、0.02～0.4％的阻聚劑，在1個大氣壓至1000Pa的壓強范圍內升溫至180～220℃，反應2～4小時，制得脂肪族不飽和聚酯；在上述制得的脂肪族不飽和聚酯中加入上述組分a和組分b總質量0～8％的輻射敏化劑，攪拌均勻，制得膏狀的脂肪族不飽和聚酯/輻射敏化劑混合物；

上述聚酯合成中所用的組分a為脂肪族二元醇，組分b為脂肪族二元酸或酸酐。

(2)載藥不飽和聚酯乳液的制備

①按照1:0.05～1.2的質量比，分別稱取不飽和聚酯/輻射敏化劑混合物和藥物，并將其溶于二氯甲烷中，至完全溶解的油相體系；

②配制濃度為0.01g/ml～0.1g/ml的聚乙烯醇水溶液，具體操作為在30～95℃下攪拌2～7小時至完全溶解為水相，所述聚乙烯醇優(yōu)選為分析純，數均分子量為1750±50；