[發明專利]一種頭孢美唑鈉的制備方法

在審

• 申請號: 201410849228.8
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104557978A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 譚超;唐勁;郭子維;包丹;譚華明;張雄
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物合成技術領域，具體涉及一種頭孢美唑鈉的制備方法。

背景技術

頭孢美唑鈉，由日本三共制藥株式會社開發研制，屬于第二代頭孢菌素類抗生素(結構式如下所示)，1980年首次在日本上市，是一種廣譜、高效、低毒的抗生素，對革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用，對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活性。

頭孢美唑鈉的結構式

中國專利申請CN102127095A，公開了頭孢美唑鈉的制備方法，其將頭孢美唑酸和異辛酸鈉反應后，通過結晶、洗滌、干燥得到成品，該方法大量使用有機溶劑，且有關物質含量較高。

中國專利申請CN101787040A，公開的頭孢美唑鈉的制備方法，其將制備所得氰甲巰基乙酰氯與(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(簡稱7-MAC)反應，得頭孢美唑芐酯，然后脫掉二苯甲基，加入頭孢美唑酸的晶種，攪拌析晶得到頭孢美唑酸，再在FeCl₃/乙醚/CH₂Cl₂溶液中，與碳酸氫鈉成鹽、凍干得到頭孢美唑鈉，該方法的收率為58-62％。以凍干法得到頭孢美唑鈉，避免了有機溶劑的大量使用，但是該方法需經過頭孢美唑酸的結晶、干燥環節，生產周期相對較長，且在頭孢美唑酸溶液中加入碳酸氫鈉，后凍干得到頭孢美唑，所得產品純度較低。

發明內容

本發明提供了一種頭孢美唑鈉的制備方法，其具有收率高、產品質量優、易于工業化生產的優勢。

本發明提供了一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下操作步驟：

(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備

以(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(簡稱7-MAC)為起始原料，加入氯仿攪拌溶解；加入堿，滴加氰甲巰基乙酰氯，攪拌，反應得頭孢美唑二苯甲酯；

(2)頭孢美唑酸的制備

將步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯在三氯化鋁-苯甲醚體系中反應0.5-3小時，加入冷卻至0℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應，分層，取有機相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機溶液，降溫至0-5℃備用；

(3)頭孢美唑鈉的制備

配置濃度為5-20重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-5～10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機溶液，攪拌，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。

在本發明的一種優選實施方案中，本發明提供的一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下操作步驟：

(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備

以7-MAC為起始原料，加入氯仿攪拌溶解，冷卻至-40～0℃，加入堿，滴加氰甲巰基乙酰氯，加畢，攪拌0.5-2h，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(重量比為9：1：2)的混合液終止反應，靜置分層，取有機相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯；

(2)頭孢美唑酸的制備

a)將二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁；

b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控溫15-20℃，加畢降溫至-20～-25℃；

c)在-20～-25℃攪拌下加入步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯，反應0.5-3小時，加入冷卻至0℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應，分層，取有機相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機溶液，降溫至0-5℃備用；

(3)頭孢美唑鈉的制備

配置濃度為5-20重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-5～10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機溶液，攪拌15-30min，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。

本發明提供的頭孢美唑鈉的制備方法，其中，步驟(1)中，7-MAC與氰甲巰基乙酰氯的摩爾比為1：1.1-1.5。