[發(fā)明專利]一種頭孢美唑鈉的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410849228.8 | 申請日： | 2014-12-31 |
| 公開（公告）號： | CN104557978A | 公開（公告）日： | 2015-04-29 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 譚超;唐勁;郭子維;包丹;譚華明;張雄 | 申請（專利權(quán)）人： | 重慶福安藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D501/57 | 分類號： | C07D501/57;C07D501/04 |
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| 地址： | 401254 *** | 國省代碼： | 重慶;85 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 頭孢 美唑鈉 制備 方法 | ||
1.一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下操作步驟：
(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備
以(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(簡稱7-MAC)為起始原料，加入氯仿攪拌溶解；加入堿，滴加氰甲巰基乙酰氯，攪拌，反應(yīng)得頭孢美唑二苯甲酯；
(2)頭孢美唑酸的制備
將步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯在三氯化鋁-苯甲醚體系中反應(yīng)0.5-3小時，加入冷卻至0℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆茫?/p>
(3)頭孢美唑鈉的制備
配置濃度為5-20重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-5～10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備為：
以7-MAC為起始原料，加入氯仿攪拌溶解，冷卻至-40～0℃，加入堿，滴加氰甲巰基乙酰氯，加畢，攪拌0.5-2h，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(重量比為9：1：2)的混合液終止反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)頭孢美唑酸的制備為：
a)將二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁；
b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控溫15-20℃，加畢降溫至-20～-25℃；
c)在-20～-25℃攪拌下加入步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯，反應(yīng)0.5-3小時，加入冷卻至0℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆谩?!-- SIPO
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備方法，其中，步驟(1)中，7-MAC與氰甲巰基乙酰氯的摩爾比為1：1.1-1.5。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備方法，其中，步驟(1)所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，所述的無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鉀；所述的有機(jī)堿選自吡啶、或4-二低級烷基取代的吡啶。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，步驟(1)所述的堿為吡啶、或二甲氨基吡啶。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備方法，其中，步驟(2)中所述三氯化鋁的加入量，為7-MAC摩爾數(shù)的3-3.5倍；苯甲醚的加入量為三氯化鋁重量的2.-0-3.0倍。
8.一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括如下步驟：
(1)頭孢美唑二苯甲酯的制備
以7-MAC為起始原料，加入氯仿攪拌溶解，冷卻至-15～0℃，加入吡啶，滴加氰甲巰基乙酰氯，1.5小時加畢，攪拌，加入純化水：氯化鈉：濃鹽酸(重量比9：1：2)的混合液終止反應(yīng)，靜置分層，取有機(jī)相，干燥，濃縮，得頭孢美唑二苯甲酯；這里，7-MAC與氰甲巰基乙酰氯的摩爾比為1：1.1-1.5；
(2)頭孢美唑酸的制備
a)將二氯甲烷降溫至5-10℃，攪拌下加入三氯化鋁；
b)在a)得到的混合液中滴加苯甲醚，控溫15-20℃，加畢降溫至-20～-25℃；
c)在-20～-25℃攪拌下加入步驟(1)所得的頭孢美唑二苯甲酯，反應(yīng)0.5-3小時，加入冷卻至0℃以下的丙酮：水：濃鹽酸(重量比為8-9:8-9:1)的混合液終止反應(yīng)，分層，取有機(jī)相加入活性炭脫色1h，過濾，得頭孢美唑酸的有機(jī)溶液，降溫至0-5℃?zhèn)溆茫贿@里，三氯化鋁的加入量，為7-MAC摩爾數(shù)的3-3.5倍；苯甲醚的加入量為三氯化鋁重量的2.-0-3.0倍；
(3)頭孢美唑鈉的制備
配置濃度為6重量％的碳酸氫鈉溶液，控溫-5～10℃加入步驟(2)所得的頭孢美唑酸有機(jī)溶液，攪拌20min，靜置分層，取水層，加入活性炭攪拌脫色，再控制0-5℃，加入中性氧化鋁攪拌脫色，過濾，所得濾液凍干，即得頭孢美唑鈉。
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