[發明專利]2-氟吡啶-4-硼酸的制備方法

無效

• 申請號: 201410846048.4
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104478913A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 胡超平;鄭鵬
• 申請（專利權）人: 大連聯化化學有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 大連科技專利代理有限責任公司 21119
• 代理人: 龍鋒

技術領域

本發明涉及化學品合成技術領域，具體涉及一種制備2-氟吡啶-4-硼酸的方法。

背景技術

?????2-氟吡啶-4-硼酸在化工以及制藥領域有著重要的應用。現有的制備方法，以2-氟-4-溴吡啶為原料，使用正丁基鋰和硼酸酯在-78℃下反應，經純化得到產品。現有方法缺點：1、反應所需溫度極低，需要在-78℃以下；2、所需原料中的溴對設備影響大；3、原料成本較高。

發明內容??????????????????????

???本申請旨在提供一種有效的合成2-氟吡啶-4-硼酸的方法，具體技術方案如下。

???本申請提供的2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，主要包括如下步驟：

（1）2-氟吡啶在T≤-55℃條件下，通過LDA作用，與碘反應，淬滅反應，分液，濃縮有機層，得到粗品，柱層析分離得到中間體A；

（2）步驟（1）得到的中間體A在T≤-55℃條件下，通過LDA作用，與水反應，淬滅反應，分液，濃縮有機層，得粗產品，柱層析分離得到中間體B；

（3）步驟（2）得到的中間體B在T≤-55℃條件下，通過正丁基鋰作用，與硼酸三異丙酯反應，淬滅反應，調節體系為堿性，分液，水相調節為弱酸性，萃取分液，濃縮有機相得到目標產物2-氟吡啶-4-硼酸。

??????T表示溫度。

其中所述中間體A和B的結構式為：

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?????????A????????????????????????????????????????B。

????進一步地，上述步驟（1）中所述反應2-氟吡啶與LDA及碘的摩爾比為：1：1.1~1.2：0.5~1.0；反應時間為5-8h。

????進一步地，上述步驟(2)中所述反應中間體A與LDA及水的摩爾比為1：1.1~1.2：4~5；反應時間為4-7h。

????進一步地，上述柱層析的流動向為正庚烷或石油醚。

????進一步地，上述步驟（3）中所述中間體B與正丁基鋰及硼酸三異丙酯的摩爾比為1：1.2~1.5：1.1~1.2。

???進一步地，上述步驟（3）中堿性的PH值為8~14；酸性的PH值為4~6。

???進一步地，上述步驟（1）和（2）為在氮氣保護環境下進行的反應。

???優選地，上述步驟（1）中的淬滅劑為亞硫酸氫鈉水溶液。

???優選地，上述步驟（2）和（3）中的淬滅劑為飽和氯化鈉溶液。

???優選地，上述步驟（3）中所述萃取劑為乙酸乙酯。

???簡單來說，本申請的合成方法為：在氮氣保護環境下，2-氟吡啶通過LDA作用，與碘反應，柱層析分離得到中間體A；中間體A通過正丁基鋰作用，與硼酸三異丙酯反應，柱層析分離得到中間體B；中間體B通過正丁基鋰作用，與硼酸三異丙酯反應，最終制得目標產物2-氟吡啶-4-硼酸，反應路線如下：

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?有益效果：

本申請以2-氟吡啶為原料，通過中間體A和B制得產物2-氟吡啶-4-硼酸，此方法原料便宜易得，反應條件較溫和，溫度更易達到且易于控制，純化操作簡單，即避免蒸餾等一些后處理的產品損失，從而提高產物的收率，又能得到更純的產品，易于工業化生產。

具體實施方式

???下面通過具體實例對本發明進行進一步的說明。

實施例1

第一步，氮氣保護下向1L四口瓶中加入100mL四氫呋喃，51.5g二異丙胺(0.51mol，1.1eq)，降溫至-30℃滴加31.7g正丁基鋰(0.51mol，1.1eq)，滴畢攪拌1h，控溫T≤-55℃，滴加45g2-氟吡啶(0.46mol，1eq)，在T≤-55℃條件下反應4h，加入117.8g碘(0.46mol，1eq)，反應2h。滴加200mL亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應，分液，有機相加200mL飽和食鹽水鹽洗一遍，分液濃縮有機層，得到粗品，一定比例展開劑柱層析分離，得到中間體A，71.3g，收率68.9%，純度97%；