[發(fā)明專利]雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410840317.6
• 申請(qǐng)日: 2014-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN104592339A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉喜榮;曾春玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 湖南兆弘專利事務(wù)所 43008
• 代理人: 趙洪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾體激素藥物的化學(xué)合成方法，具體涉及一種雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(即4,9物)的制備方法。

背景技術(shù)

雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮是合成米非司酮、地諾孕素等藥物的重要中間體，相比其它中間體而言，采用雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮合成上述避孕藥的路線簡(jiǎn)單，收率高，成本低，市場(chǎng)需求量較大。但是，現(xiàn)有的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制備方法是以本身含有四個(gè)甾體母環(huán)的皂素為基礎(chǔ)原料，經(jīng)很多步反應(yīng)最終制成4,9物，這種方法路線長(zhǎng)，成本高，而且對(duì)環(huán)境污染也大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種起始原料相對(duì)便宜、產(chǎn)品收率高、可節(jié)約生產(chǎn)成本的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制備方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制備方法，所述制備方法是以化合物Ⅰ為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、氧化及閉環(huán)反應(yīng)、水解及閉環(huán)反應(yīng)制備得到，反應(yīng)路線如下：

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述氧化及閉環(huán)反應(yīng)包括以下步驟：(a)將化合物Ⅱ加入第三有機(jī)溶劑中，加入催化劑吡啶和氧化劑，經(jīng)反應(yīng)后，得到氧化物中間體溶液；(b)將氧化物中間體溶液中加入堿、水和第四有機(jī)溶劑，經(jīng)反應(yīng)后，得到化合物Ⅲ。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述氧化及閉環(huán)反應(yīng)的步驟(a)中，所述氧化劑為氯氣、次氯酸鈉、鉻酸、鉻酸鹽和氧化鉻中的一種或多種，優(yōu)選氯氣；所述第三有機(jī)溶劑為甲苯和/或丙酮，優(yōu)選甲苯；所述反應(yīng)溫度為-50℃～10℃，優(yōu)選為-30℃～-35℃；所述化合物Ⅱ、吡啶、氧化劑、第三有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶1～5∶0.3～5∶4～20。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述氧化及閉環(huán)反應(yīng)的步驟(b)中，所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀和叔戊醇鉀中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鉀；所述第四有機(jī)溶劑為甲苯、四氫呋喃、甲醇和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選甲苯；所述反應(yīng)溫度為50℃～70℃，優(yōu)選為60℃～70℃；所述氧化物中間體溶液所用化合物Ⅱ、水、堿、第四有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶1～5∶0.5～5∶2～20。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述水解及閉環(huán)反應(yīng)包括以下步驟：(a)將化合物Ⅲ、鹽酸和第五有機(jī)溶劑混合，經(jīng)反應(yīng)后，得到中間體溶液；(b)將第六有機(jī)溶劑與催化劑混合，然后加入中間體溶液，經(jīng)反應(yīng)后，得到化合物Ⅳ。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述水解及閉環(huán)反應(yīng)的步驟(a)中，所述第五有機(jī)溶劑為甲苯、乙醇、正丙醇、異丙醇和丙酮中的一種或多種，優(yōu)選乙醇；所述反應(yīng)溫度為0℃～50℃，優(yōu)選20℃～40℃；所述化合物Ⅲ、鹽酸、第五有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶0.01～1∶1～10。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述水解及閉環(huán)反應(yīng)的步驟(b)中，所述催化劑為叔戊醇鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種，優(yōu)選叔丁醇鉀；所述第六有機(jī)溶劑是甲苯、乙醇、叔丁醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選甲苯；所述反應(yīng)溫度為-10℃～10℃，優(yōu)選0℃～5℃；所述中間體溶液所用化合物Ⅲ、催化劑、第六有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶0.1～3∶1～10。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述格氏反應(yīng)包括以下步驟：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物Ⅰ溶解在第二有機(jī)溶劑中，降溫至-80℃～-25℃，然后在保溫下滴加格氏試劑，滴畢后，經(jīng)保溫反應(yīng)，得到化合物Ⅱ。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述格氏反應(yīng)中，所述第二有機(jī)溶劑為四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃，優(yōu)選為四氫呋喃；將化合物Ⅰ溶解在第二有機(jī)溶劑中時(shí)，更優(yōu)選的，降溫至-70℃～-60℃；制備所述格氏試劑所用的鎂、化合物Ⅰ、第二有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶5～10∶10～20。

上述的制備方法中，優(yōu)選的，所述格氏試劑是由以下方法制備得到：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鎂投入第一有機(jī)溶劑中，滴加縮酮物溶液，于20℃～60℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到格氏試劑；

所述格氏試劑的制備過(guò)程中：所述第一有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醚和/或四氫呋喃，更優(yōu)選為無(wú)水乙醚；所述縮酮物溶液中，縮酮物為2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷，更優(yōu)選2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷，溶劑為醚類溶劑，優(yōu)選四氫呋喃；反應(yīng)溫度更優(yōu)選為20℃～40℃；所述鎂、第一有機(jī)溶劑、縮酮物的質(zhì)量比為1∶5～20∶7～10。