[發明專利]雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制備方法

在審

• 申請號: 201410840317.6
• 申請日: 2014-12-30
• 公開（公告）號: CN104592339A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 劉喜榮;曾春玲
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 湖南兆弘專利事務所 43008
• 代理人: 趙洪

1.一種雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制備方法，其特征在于，所述制備方法是以化合物Ⅰ為原料，經格氏反應、氧化及閉環反應、水解及閉環反應制備得到，反應路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氧化及閉環反應包括以下步驟：(a)將化合物Ⅱ加入第三有機溶劑中，加入催化劑吡啶和氧化劑，經反應后，得到氧化物中間體溶液；(b)將氧化物中間體溶液中加入堿、水和第四有機溶劑，經反應后，得到化合物Ⅲ。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氧化及閉環反應的步驟(a)中，所述氧化劑為氯氣、次氯酸鈉、鉻酸、鉻酸鹽和氧化鉻中的一種或多種；所述第三有機溶劑為甲苯和/或丙酮；所述反應溫度為-50℃～10℃；所述化合物Ⅱ、吡啶、氧化劑、第三有機溶劑的質量比為1∶1～5∶0.3～5∶4～20。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氧化及閉環反應的步驟(b)中，所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀和叔戊醇鉀中的一種或多種；所述第四有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、甲醇和異丙醇中的一種或多種；所述反應溫度為50℃～70℃；所述氧化物中間體溶液所用化合物Ⅱ、水、堿、第四有機溶劑的質量比為1∶1～5∶0.5～5∶2～20。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述水解及閉環反應包括以下步驟：(a)將化合物Ⅲ、鹽酸和第五有機溶劑混合，經反應后，得到中間體溶液；(b)將第六有機溶劑與催化劑混合，然后加入中間體溶液，經反應后，得到化合物Ⅳ。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述水解及閉環反應的步驟(a)中，所述第五有機溶劑為甲苯、乙醇、正丙醇、異丙醇和丙酮中的一種或多種；所述反應溫度為0℃～50℃；所述化合物Ⅲ、鹽酸、第五有機溶劑的質量比為1∶0.01～1∶1～10。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述水解及閉環反應的步驟(b)中，所述催化劑為叔戊醇鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種；所述第六有機溶劑是甲苯、乙醇、叔丁醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或多種；所述反應溫度為-10℃～10℃；所述中間體溶液所用化合物Ⅲ、催化劑、第六有機溶劑的質量比為1∶0.1～3∶1～10。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述格氏反應包括以下步驟：在氮氣保護下，將化合物Ⅰ溶解在第二有機溶劑中，降溫至-80℃～-25℃，然后在保溫下滴加格氏?試劑，滴畢后，經保溫反應，得到化合物Ⅱ。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述格氏反應中，所述第二有機溶劑為四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃；將化合物Ⅰ溶解在第二有機溶劑中時，降溫至-70℃～-60℃；制備所述格氏試劑所用的鎂、化合物Ⅰ、第二有機溶劑的質量比為1∶5～10∶10～20。

10.根據權利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，所述格氏試劑是由以下方法制備得到：在氮氣保護下，將鎂投入第一有機溶劑中，滴加縮酮物溶液，于20℃～60℃下進行反應，得到格氏試劑；

所述格氏試劑的制備過程中：所述第一有機溶劑為無水乙醚和/或四氫呋喃；所述縮酮物溶液中，縮酮物為2-(3-氯丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環己烷、2-(3-溴丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環己烷或2-(3-碘丙基)-2,5,5-三甲基-1,3-二氧雜環己烷，溶劑為醚類溶劑；反應溫度為20℃～40℃；所述鎂、第一有機溶劑、縮酮物的質量比為1∶5～20∶7～10。