[發(fā)明專利]一種普蘆卡必利中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410837228.6
• 申請日: 2014-12-29
• 公開（公告）號: CN104529960A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設計）人: 楊應朗;魏農農
• 申請（專利權）人: 成都百裕科技制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發(fā)明涉及一種普蘆卡必利中間體的制備方法，具體涉及一種4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法。

背景技術

普蘆卡必利(又稱普卡必利)，其化學名為4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(CAS：179474-81-8)，臨床上常用其琥珀酸鹽(CAS：179474-85-2)，為高選擇性的5-HT4受體激動劑，可以增加腸胃蠕動，改善便秘癥狀。

4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸是合成普蘆卡必利的重要中間體，目前主要報道了以下幾種4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法：

(1)Chem.Pharm.Bull?46(1)，42-52(1998)和藥學與臨床研究2011(4)306-307報道的合成路線為：

該方法步驟繁瑣，需要使用劇毒、昂貴的四氧化鋨試劑以及有毒的三苯基膦，產物需要經柱層析提純，產率不高，難以實現規(guī)模化工業(yè)生產；

(2)US5374637(CN1045781，EP389037)以及J.Het.Chem，1980，17(6):1333-5報道的合成路線，如下所示：

該方法步驟繁瑣，需要在苯環(huán)相鄰的位置上引入兩個不同的取代基團，需要使用易燃、價格昂貴的丁基鋰試劑，產率也較低，不適合規(guī)模化工業(yè)生產；

(3)中國專利CN?104016949?A報道的合成路線，如下所示：

該方法起始化合物價格昂貴，難以獲得，并需要使用毒性較大的三苯基膦，產率低；

(4)中國專利CN?103012337?A報道的合成路線為：

該方法步驟繁瑣，起始化合物價格昂貴，難以獲得，且需要使用腐蝕性和氣味大的烷基磺酰氯，產率也較低，也不適合工業(yè)化規(guī)模生產。

因此，需要發(fā)明一種起始原料廉價易得、操作簡便、反應條件相對溫和、產率高、并適合規(guī)模化工業(yè)生產的制備4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸的方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種普蘆卡必利中間體的制備方法，具體為提供一種4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法。

本發(fā)明提供的一種普蘆卡必利中間體的制備方法，它的合成路線為：

包括以下步驟：

a、利用三氟乙酸酐對化合物Ⅰ的氨基進行保護，得到化合物Ⅱ；

b、氮氣保護下，化合物Ⅱ、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、硝基苯和鹵烴類溶劑于65℃～75℃反應，薄層色譜檢測反應完全，得到反應液；隨后分離反應液并純化，得到化合物Ⅲ；

所述化合物Ⅱ、氯乙酰氯和無水三氯化鋁的摩爾比為1：1：3；所述化合物Ⅱ與硝基苯的質量比為(11～12)：1；所述化合物Ⅱ和鹵烴類溶劑的質量比為1：(3～4)；

所述鹵烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯丙烷、氯苯中的任意一種或多種；優(yōu)選二氯乙烷；

c、化合物Ⅲ、醇類溶劑和乙酸鈉于68～70℃進行反應，薄層色譜檢測反應完全，得到反應液；隨后分離反應液并純化，得到化合物Ⅳ；

所述化合物Ⅲ和醇類溶劑的質量比為1：(3～4)；所述化合物Ⅲ和乙酸鈉的摩爾比為1：3；

所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇中的任意一種或多種；

d、化合物Ⅳ、醇類溶劑、雷尼鎳和3.0MPa氫氣在45℃下反應，薄層色譜檢測反應完全，得到反應液；隨后分離反應液并純化，得到化合物Ⅴ；

所述化合物Ⅳ與醇類溶劑的質量比為1：(3～4)；所述化合物Ⅳ與雷尼鎳的質量比為1：0.1；

所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一種或多種；

e、化合物Ⅴ與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生取代反應，得到化合物Ⅵ；

f、化合物Ⅵ脫去氨基保護基團及甲酯水解，得到化合物Ⅶ。

步驟a中，化合物Ⅱ的制備方法包括以下步驟：氮氣保護下，化合物Ⅰ、三氟乙酸酐、三乙胺和鹵烴類溶劑反應，薄層色譜檢測反應完全，得到反應液；隨后分離反應液并純化，得到化合物Ⅱ；

所述化合物Ⅰ、三氟乙酸酐和三乙胺的摩爾比為1：1.05：1.1；所述化合物Ⅰ和鹵烴類溶劑的質量比為1：(5～6)；

所述鹵烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種或多種。