[發(fā)明專利]一種普蘆卡必利中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410837228.6
• 申請日: 2014-12-29
• 公開（公告）號: CN104529960A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊應(yīng)朗;魏農(nóng)農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 成都百?？萍贾扑幱邢薰?/a>
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

1.一種普蘆卡必利中間體的制備方法，其特征在于：它的合成路線為：

包括以下步驟：

a、利用三氟乙酸酐對化合物Ⅰ的氨基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物Ⅱ；

b、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物Ⅱ、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、硝基苯和鹵烴類溶劑于65℃～75℃反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物Ⅲ；

所述化合物Ⅱ、氯乙酰氯和無水三氯化鋁的摩爾比為1：1：3；所述化合物Ⅱ與硝基苯的質(zhì)量比為(11～12)：1；所述化合物Ⅱ和鹵烴類溶劑的質(zhì)量比為1：(3～4)；

所述鹵烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯丙烷、氯苯中的任意一種或多種；優(yōu)選二氯乙烷；

c、化合物Ⅲ、醇類溶劑和乙酸鈉于68～70℃進(jìn)行反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物Ⅳ；

所述化合物Ⅲ和醇類溶劑的質(zhì)量比為1：(3～4)；所述化合物Ⅲ和乙酸鈉的摩爾比為1：3；

所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇中的任意一種或多種；

d、化合物Ⅳ、醇類溶劑、雷尼鎳和3.0MPa氫氣在45℃下反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物Ⅴ；

所述化合物Ⅳ與醇類溶劑的質(zhì)量比為1：(3～4)；所述化合物Ⅳ與雷尼鎳的質(zhì)量比為1：0.1；

所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一種或多種；

e、化合物Ⅴ與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物Ⅵ；

f、化合物Ⅵ脫去氨基保護(hù)基團(tuán)及甲酯水解，得到化合物Ⅶ。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，化合物Ⅱ的制備方法包括以下步驟：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物Ⅰ、三氟乙酸酐、三乙胺和鹵烴類溶劑反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物Ⅱ；

所述化合物Ⅰ、三氟乙酸酐和三乙胺的摩爾比為1：1.05：1.1；所述化合物Ⅰ和鹵烴類溶劑的質(zhì)量比為1：(5～6)；

所述鹵烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，化合物Ⅱ的分離純化方法包括以下步驟：將反應(yīng)液加入到冰水中，分液，分出水相；對有機(jī)相進(jìn)行洗滌、干燥、過濾、濃縮，得到化合物Ⅱ。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b中，化合物Ⅲ的分離純化方法包括以下步驟：

i、將反應(yīng)液加入到冰水中，分液，取有機(jī)相；對有機(jī)相進(jìn)行洗滌、干燥、過濾、濃縮，得到粗品；

ii、將步驟i的粗品用二氯甲烷/乙醇混合溶劑溶解，加入活性炭，回流，冷卻，過濾，得到濾液；對濾液進(jìn)行濃縮、冷卻、過濾，得到黃色固體；所述二氯甲烷/乙醇混合溶劑中，二氯甲烷和乙醇的體積比為1：1；

iii、將步驟ii的黃色固體用醚類溶劑回流精制，冷卻，過濾，得到濾餅；對濾餅進(jìn)行洗滌、干燥，得到化合物Ⅲ；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基呋喃、環(huán)氧乙烷中的任意一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟c中，化合物Ⅳ的分離純化方法包括以下步驟：

⑴、將反應(yīng)液濃縮，得到濃縮液；濃縮液用乙酸乙酯和水溶解，分液，取有機(jī)相；所述乙酸乙酯和水的體積比為3：1；

⑵、對步驟⑴的有機(jī)相進(jìn)行洗滌、干燥、過濾、濃縮后，加入環(huán)己烷，攪拌后過濾，得到固體，干燥固體，即得化合物Ⅳ。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟d中，化合物Ⅴ的分離純化方法包括以下步驟：

㈠、將反應(yīng)液過濾、濃縮，得到粗品；

㈡、將步驟㈠的粗品用乙酸乙酯回流精制，冷卻，過濾，得到固體；干燥固體，即得化合物Ⅴ。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟e中，化合物Ⅵ的制備方法包括以下步驟：化合物Ⅴ、N-氯代琥珀酰亞胺、N，N-二甲基甲酰胺和有機(jī)腈類溶劑于76℃～82℃反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物Ⅵ；

所述化合物Ⅴ和N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1：1；所述化合物Ⅴ、N，N-二甲基甲酰胺和有機(jī)腈類溶劑的質(zhì)量比為1：(0.08～0.1)：(6～7)；

所述有機(jī)腈類溶劑選自乙腈、丙腈中的任意一種。