[發(fā)明專利]達比加群衍生物及其制備方法和用途有效

申請?zhí)枺?/td>	201410832104.9	申請日：	2014-12-26
公開（公告）號：	CN104592204A	公開（公告）日：	2015-05-06
發(fā)明（設計）人：	杜曰雷;楊廣興;楊琰;王文峰;白沙沙;劉蘊秀	申請（專利權）人：	華潤賽科藥業(yè)有限責任公司
主分類號：	C07D401/14	分類號：	C07D401/14;C07D409/14;C07D417/14;C07D401/12;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/4545;A61P7/02
代理公司：	北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130	代理人：	王為;孟旭
地址：	100124 北京市朝陽區(qū)百***	國省代碼：	北京;11
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	衍生物及其制備方法用途
鉆瓜網(wǎng) 技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體而言，本發(fā)明涉及達比加群衍生物或其可藥用鹽、所述衍生物的制備方法、包含所述b衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制備抗凝血藥物和治療相關疾病中的用途。

背景技術

達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是dabigatran的前體藥物，屬于非肽類的凝血酶抑制劑，由德國柏林格殷格翰公司研發(fā)。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防治急性靜脈血栓(VTE)。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，具有強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點。體外、體內試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及藥動學特性，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一個里程碑式的突破。美國食品和藥品監(jiān)督管理局2010年10月19日批準Pradaxa膠囊(達比加群酯)為在有心律異常(心房顫動)患者中預防中風和凝血。

在凝血過程中凝血酶具有重要的作用，它是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構成不溶性血栓基質；另一方面，其能有道血小板活化和聚集，進而引發(fā)一系列次級凝血級聯(lián)反應。達比加群酯為前藥，在體內轉化為有活性的達比加群，達比加群通過直接抑制凝血酶二發(fā)揮抗凝血效應。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。藥物結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合為點，組織纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成。

但是，經(jīng)過研究我們發(fā)現(xiàn)，達比加群酯也存在很多不足之處，其口服生物利用度偏低(<6.5％)。為此，我們開發(fā)一種新型的活性更高的達比加群衍生物，有效提高藥物的療效。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一個目的在于提供一種式Ⅰ所代表的達比加群衍生物或其可藥用鹽。

其中：

R₁為：氫；

R₂代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩類，

所述取代為用以下基團取代：甲基、甲氧基、氨基、鹵素。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述的達比加群衍生物或其可藥用鹽，選自：

化合物1：3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；