[發明專利]達比加群衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410832104.9
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104592204A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 杜曰雷;楊廣興;楊琰;王文峰;白沙沙;劉蘊秀
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D409/14;C07D417/14;C07D401/12;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/4545;A61P7/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.一種式Ⅰ所示的達比加群衍生物或其可藥用鹽，

其中：

R₁為：氫；

R₂代表：取代或未取代的苯、噻吩、吲哚、吡啶、哌啶、吡咯、苯并噻吩類，所述取代為用以下基團取代：甲基、甲氧基、氨基、鹵素。

2.根據權利要求1所述的達比加群衍生物或其可藥用鹽，其特征在于，選自以下化合物：

化合物1：3-(2-((4-甲氧基苯基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物2：3-(2-((2-氯噻吩-5-羰基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物3：3-(2-((1H-吲哚-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物4：3-(2-((5-氯吡啶-2-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物5：3-(2-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物6：3-(2-((4-(N,N-二甲基脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物7：(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸；

化合物8：(S)-3-(2-((2-氨基-4,5,6，7-四氫苯并噻唑-6-基氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸。

3.根據權利要求1所述的達比加群衍生物或其可藥用鹽，其特征在于，所述達比加群衍生物的鹽，為式Ⅰ結構的達比加群衍生物與有機酸或無機酸或堿金屬所成的鹽。

4.根據權利要求3所述的達比加群衍生物或其可藥用鹽，其特征在于，所述鹽選自：硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽。

5.根據權利要求1所述的達比加群衍生物或其可藥用鹽，其特征在于，(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸的制備，包括以下步驟：

步驟(1)先將4g?3-(2-(氯甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(I)加入到40-60ml乙腈的溶液中，在依次加入2-3g(R)-1-叔丁氧羰-3-氨基吡咯(XXVI)，2-3g碳酸鉀，0.1-0.5g碘化鉀，攪拌均勻，將溶液冷卻至室溫，過濾，去除溶劑，柱層析得到(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)；

步驟(2)在室溫下，將2g(R)-叔丁基-3-((5-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(吡啶-2-基)甲酰基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(XXVII)加入5-15ml二氯甲烷溶液中，緩慢滴加4-5g三氟乙酸，攪拌，然后去除溶劑得粗品，柱層析得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)；

步驟(3)在室溫下，將0.63g(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸乙酯(XXVIII)加入到10-15ml乙醇中，加入氫氧化鈉水溶液，攪拌，然后醋酸調節pH至中性，去除溶劑得油狀物，用甲醇甲基叔丁基醚析晶得(R)-3-(1-甲基-N-(吡啶-2-基)-2-((吡咯-3-基氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基氨基)丙酸(XXIX)。