[發明專利]一種作為RAAS系統雙重抑制劑的化合物

有效

• 申請號: 201410831204.X
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104496971A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 邵鴻鳴;何人寶;王鶯妹
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D493/04;C07H15/04;C07H1/00;A61K31/4178;A61K31/7056;A61P9/12;A61P9/04;A61P13/12;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 北京匯思誠業知識產權代理有限公司11444
• 代理人: 王剛;龔敏

技術領域

本發明涉及一種作為腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統雙重抑制劑的化合物，可用于治療與RAS系統相關的疾病，包括高血壓、心臟病等。

背景技術

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)是一種復雜、高效調節血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統。這個系統的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產生血管緊張素原轉化血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素I轉化酶(Angiotensin?Converting?Enzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經末梢釋放，還可通過激活原癌基因c-jun、c-fos、c-myc、egr-1等表達促進血管平滑肌生長和心臟結構重構，在高血壓病中產生重要的作用。

血管緊張素Ⅱ是一種作用很強的血管收縮物質，其升血壓的效力相當于去甲腎上腺素的50倍。血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)都可以抑制血管緊張素II的生成，從而有效地舒張血管，降低血壓，已廣泛應用于治療高血壓及相關疾病。

ACEI和ARB均作用于RAAS，理論上不能聯合使用。但已有臨床觀察發現ACEI與ARB聯合應用對降低尿蛋白效果更好，隨機對照試驗也得出相同的結果。Val-Heft研究中93％患者合用ACEI，結果顯示：纈沙坦與ACEI聯合應用的患病率和病死率、再住院率均減低，心衰癥狀與LVEF改善比單用ACEI更好。CHARM-Added試驗對于已經服用ACEI(和β受體阻滯劑)的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以進一步減少心血管死亡和住院治療的危險15％。ARB和ACEI均能阻斷RAAS的不利影響，治療機制不盡相同，ACEI與ARB聯合應用可能產生協同作用，但是否具有普遍意義依然存疑。本發明人令人驚奇地發現了一種可以作用于RAAS系統的雙重抑制劑，并未出現ACEI與ARB聯合應用的風險。

發明內容

本發明提供一種具有血管緊張素I轉換酶抑制作用和血管緊張素II受體拮抗作用的RAAS系統雙重抑制劑，可用于預防或治療與RAAS系統相關的疾病，包括高血壓、充血性心臟衰竭、肺動脈高壓、腎功能不全、腎缺血、腎功能衰退、腎纖維化、心臟機能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、腎小球腎炎、腎絞痛、由糖尿病引起的并發癥例如腎病、血管病變以及神經病變、青光眼、眼內壓升高、動脈粥樣硬化、血管形成術后的再狹窄、血管或者心臟外科手術后的并發癥、勃起功能障礙、醛固酮增多癥、肺臟纖維化、硬皮病、焦慮、認知障礙、由免疫抑制劑的治療所引起的并發癥、以及其他已知與所述的腎素-血管緊張素系統相關聯的疾病。

本發明的一個發明，提供如下式(I)所示的化合物、其立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽：

其中，

X代表-NH-、-S-或-O-；Y代表化學鍵或-CH₂O-；n為0或1；

R¹代表氫或C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基可以被選自羥基、巰基、氨基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基團取代；

R²代表氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R³代表氫、C_1-6烷基、其中m代表1、2或3，R³¹代表氫或C_1-6烷基；

R⁴代表酸性基團，優選為羧基、磷酸基、磺酸基或者四唑基；

R⁵代表相同或不同的1-2個選自氫、鹵素、氰基、羧基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的基團。

在一個實施方案中，Y代表化學鍵。

在另一個實施方案中，Y代表-CH₂O-。

在一個優選實施方案中，X代表NH，且n為0。

在另一個優選實施方案中，X代表S或O，且n為1。