[發(fā)明專利]制備N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410830608.7
• 申請(qǐng)日: 2014-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN104592051A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝義鵬;曹康平;王強(qiáng);伍普華;袁森林;王穎;何曉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/11
• 分類號(hào): C07C233/11;C07C231/02
• 代理公司: 四川省成都市天策商標(biāo)專利事務(wù)所 51213
• 代理人: 楊剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的實(shí)施方式涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及一種鹽酸西那卡塞關(guān)鍵中間體N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸西那卡塞(cinacalcet?hydrochloride)是由Amgen公司研發(fā)的用于治療慢性腎病透析病人的繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)和治療患有甲狀腺癌病人的高血鈣癥，其片劑于2004年首次在美國(guó)上市。其化學(xué)名為N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺鹽酸鹽，CAS號(hào)為364782-34-3，化學(xué)式為C₂₂H₂₂F₃N·HCl,其結(jié)構(gòu)式如下所示：

鹽酸西那卡塞是一種口服擬鈣劑，是第一種被FDA批準(zhǔn)的此類藥物。在美國(guó)，商品名為Sensipar；在歐洲，商品名為Mimpara和Parareg。

N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺是合成鹽酸西那卡塞的關(guān)鍵中間體，圖1是現(xiàn)有的制備N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法流程圖，文獻(xiàn)Chinese?Journal?of?Pharmaceuticals,2010,41(7):488-490中描述了N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺(圖1中式1)的合成：3-(3-三氟甲基苯基)丙酸在二氯亞砜的作用下反應(yīng)得到得到酰氯，再與(R)-1-(1-萘基)乙胺反應(yīng)得到化合物1，收率為78％，該反應(yīng)中使用了大量的二氯亞砜，會(huì)產(chǎn)生大量的氯化氫和二氧化硫氣體，污染環(huán)境，處理這些廢氣會(huì)增加生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法的實(shí)施方式，以期望可以解決現(xiàn)有技術(shù)制備N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量氯化氫和二氧化硫氣體，增加處理廢氣的成本，容易造成環(huán)境污染的問(wèn)題。

為解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的一種實(shí)施方式采用以下技術(shù)方案：

一種制備N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的方法，它包括以下步驟：

(1)按照摩爾比1:(1.1～1.4)：(1.1～1.4)依次取3-(3-三氟甲基苯基)丙酸、亞磷酸三乙酯、2,2^’-二硫二苯并噻唑和適量有機(jī)溶劑加入四口圓底燒瓶中，室溫下攪拌1～2h，然后滴加堿溶液調(diào)節(jié)pH＞7，滴加完畢后升溫至20～40℃反應(yīng)3h，接著冷卻至室溫，得到含有中間產(chǎn)物的溶液；

(2)另取一四口圓底燒瓶，按照(R)-1-(1-萘基)乙胺與步驟(1)所使用的3-(3-三氟甲基苯基)丙酸的摩爾比為1.1～1.3:1向所述四口圓底燒瓶中加入(R)-1-(1-萘基)乙胺和適量有機(jī)溶劑，加入堿溶液調(diào)節(jié)PH＞7，攪拌均勻后將步驟(1)所得的含有中間產(chǎn)物的溶液加入上述四口圓底燒瓶中，20～30℃下攪拌反應(yīng)11～13h，然后靜置分液，收集有機(jī)層，對(duì)有機(jī)層依次進(jìn)行洗滌、干燥得到淡黃色固體；

(3)將所述淡黃色固體用乙酸乙酯/正己烷混合液重結(jié)晶得到白色固體，即N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺。

本發(fā)明制備方法中使用的亞磷酸三乙酯作為活化劑，可以活化酸，使中間產(chǎn)物的產(chǎn)量更高。

進(jìn)一步的技術(shù)方案是：所述堿溶液為三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉和碳酸鉀中的任意一種溶解于有機(jī)溶劑或水所得的溶液。

更進(jìn)一步的技術(shù)方案是：所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中的任意一種。

優(yōu)選的，步驟(1)所述堿溶液為三乙胺的二氯甲烷溶液，三乙胺和二氯甲烷的體積比為35:100。在此優(yōu)選條件下，目的產(chǎn)物N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的產(chǎn)量更高。

優(yōu)選的，步驟(2)所述堿溶液為氫氧化鈉的水溶液，氫氧化鈉和水的質(zhì)量-體積比為8.8～9.0g:400mL。其中，氫氧化鈉和水的質(zhì)量-體積比優(yōu)選8.8g：400mL。用氫氧化鈉水溶液對(duì)步驟(2)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以使得N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺的產(chǎn)量更高。