[發明專利]一種阿法替尼片及其制備方法

有效

• 申請號: 201410829357.0
• 申請日: 2014-12-23
• 公開（公告）號: CN105769804B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 錢曉明;劉學軍;陳歷勝
• 申請（專利權）人: 上海復星星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/517;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明提供了一種阿法替尼片，由下列重量百分配比的成分組成：。本發明解決了阿法替尼對水分的敏感性導致其化學穩定性較差、針狀特性導致流動性較差等問題。本發明方法克服了阿法替尼堆密度較小，造成在壓片過程中片劑的頂裂以及阿法替尼的強靜電作用帶來的表面粘附性，導致片劑中含量下降等缺陷，有較大的臨床應用價值。本發明方法原料易得、操作簡便，宜于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種阿法替尼片及其制備方法。

背景技術

阿法替尼是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。適用于晚期非小細胞肺癌的一線治療及晚期乳腺癌患者。雙馬來酸阿法替尼是阿法替尼的馬來酸鹽，其化學名為4-二甲氨基-丁-2(E)-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氫呋喃-3(S)-氧基)-喹唑啉-6-基]酰胺二-2(Z)-丁烯二醇，分子式為C₂₄H₂₅ClFN₅O₃·2C₄H₄O₄，分子量為718.1。目前在美國市場上銷售的劑型為片劑。基于阿法替尼在臨床研究的取得突破性療效結果，其被納入美國食品及藥物管理局(FDA)優先審核流程。FDA優先審核流程是將為那些安全、有效、尚無滿意的替代治療選擇、而且相較于目前上市的產品具有顯著改善優勢的藥物提供快速審核的通道，以加快提供突破性的藥物予有需要的患者。因此，阿法替尼于2013年7月12日獲美國食品及藥物管理局(FDA)核準上市，作為新型一線治療藥物，應用于通過經FDA批準的檢測方法檢出存在表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失突變或外顯子21(L858R)替代突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。歐盟藥物管理機構(European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核準“阿法替尼”用于醫治因表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

阿法替尼在臨床上的表現相當優異，但是其理化性質上卻存在相當的問題。如WO2005/037824中所述的：

1)阿法替尼的水分的敏感性導致其化學穩定性較差，使得活性成分減少，水解降解產物增加；

2)阿法替尼的針狀特性導致針狀物的隨機排列以及長度不同而造成的其堆密度較小，流動性較差。

3)阿法替尼堆密度較小，使得在生產過程中由于太多空氣截留于最終混合物內部而造成的在壓片過程中片劑的頂裂。

4)阿法替尼的低可壓縮性導致其與其它賦形劑混合后再干法制粒中制得的顆粒的強度較差，且在隨后的壓片過程中這些顆粒破碎而造成的含量均勻性存在問題。

5)阿法替尼的強靜電作用造成了阿法替尼的表面粘附性，此因素導致在加工過程中粉末混合物中阿法替尼粘附到設備表面，導致片劑中含量下降。

因此，有待研究上述問題，尋找更好的阿法替尼制劑，以滿足臨床的需要。

本發明人員在研究過程中開發了一種制備阿法替尼片的處方和制備方法，以解決上述的理化性質問題，使得本品適合于工業化的生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，克服上述不足之處，研究設計改良阿法替尼制劑的理化性質，穩定性較好以及工藝過程簡單，易于工業化生產的制備方法。

本發明提供了一種阿法替尼片，由下列重量百分配比的成分組成：

本發明一種阿法替尼片，所述的阿法替尼二馬來酸鹽的粒徑范圍為D90在1um-300um，優選粒徑范圍為D90在5um-200um，最優選的粒徑范圍為D90在10um-100um。

所述的甘露醇的粒徑范圍為D90在0.01um到10um，優選粒徑范圍為D90在0.1um到5um。