[發(fā)明專利]一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的制備方法

有效

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• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104592234A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設計）人: 邵鴻鳴;何人寶;王鶯妹
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;C07D473/06;A61K31/522;A61P3/10;A61P27/02;A61P13/12;A61P25/00;A61P19/02;A61P3/06;A61P9/10;A61P3/04;A61P37/06;A61P
• 代理公司: 北京匯思誠業(yè)知識產權代理有限公司 11444
• 代理人: 王剛;龔敏

技術領域

本發(fā)明涉及一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的制備方法，所述化合物可用于治療可因抑制DPP-IV活性而受益的所有癥狀或病癥，例如I型和II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等。

背景技術

二肽基肽酶-4(DPP-4)是一種高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)。GLP-1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島D細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。GIP具有促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內的GLP-l和GIP，使之失活。健康人體內的GLP-1主要由回腸和結腸的L細胞分泌，在人體內的基礎濃度大約為5～10pmol/L，餐后濃度可升高2～3倍。其生物活性半衰期僅有大約2分鐘。DPP-4抑制劑通過競爭性結合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP-1和GIP的降解。

DPP-4廣泛存在于血漿、胃腸道、腎臟、淋巴結和結締組織等體內組織中，其中腎臟最多。其家族成員包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纖維細胞活化蛋白-α(FAP)。DPP-4的分子量為220kD，活性體為二聚體形式，每個亞單位包含兩個結構域，控制底物的出入口位于兩個結構域之間的一個大小為30～45A的大型洞穴，其內的袋狀結構便是DPP-4的活性部位，凡是結構的N端第二位上是脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽都是DPP-4發(fā)揮活性的主要底物。

由于體內DPP-4的迅速降解作用，GLP-1在體內半衰期很短(<2min)，研究發(fā)現(xiàn)當DPP-4活性被抑制后GLP-1的作用時間便有效延長，從而發(fā)揮降低血糖水平作用。DPP-4抑制劑作用機理便是基于其結構與天然底物相似，含有Xaa-Pro類似結構，能夠競爭性結合DPP-4活性部位，而且親和力遠大于天然底物，因而改變了DPP-4的構象，降低催化活性。實驗證明DPP-4抑制劑可在24h內可逆性地抑制大約90％的DPP-4酶活性。因而DPP-4抑制劑能夠通過提高體內GLP-1濃度，延長其降糖作用時間，并且抑制胰高血糖素分泌，延長GLP-1對胰島素分泌的刺激持續(xù)時間。因為GLP-1對胰島素分泌的調節(jié)作用呈現(xiàn)嚴格的血糖濃度依賴性，只有在血糖升高時，GLP-1才會增加胰島素分泌，所以DPP-4抑制劑不會引起低血糖發(fā)生風險。DPP-4抑制劑獨特作用機理和良好的安全性特點，成為了糖尿病新藥研究的熱點領域。研究發(fā)現(xiàn)，一些DPP-4抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病可顯著改善血糖水平，并且低血糖、體重增加和其他不良事件風險較低。但仍然缺乏低血糖、體重增加和其他不良事件風險低的單一化合物。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供一種作為DPP-IV抑制劑的雙胍衍生物的制備方法，所述的雙胍衍生物可用于預防或者治療與在DPP-IV抑制作用中受益的相關疾病，具有低血糖、體重增加和其他不良事件風險低發(fā)生率。具體地，本發(fā)明提供制備如下式(I)所示的化合物、其立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括使式(II)化合物與雙氰胺接觸以獲得式(I)：

其中，

R¹代表C_1-8烷基，所述C_1-8烷基可被R¹¹或R¹²-CO-取代，并且R¹¹代表C_6-10芳基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基或吲哚基，R¹²代表二(C_1-6烷基)氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或C_6-10芳基；

R²代表C_1-8烷基或C_6-10芳基；

R³代表芐基、C_2-8烯基、C_2-8炔基或C_3-8環(huán)烯基甲基，其中芐基中的苯環(huán)可被1個或多個鹵素或氰基取代；

R⁴代表C_1-8烷基、C_3-8環(huán)烷基、C_3-8元雜環(huán)烷基、C_6-10芳基或C_5-10元雜芳基；

R⁵代表氫或者氨基保護基。