[發明專利]一種作為二肽基肽酶-4抑制劑的化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410829322.7
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104592234A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 邵鴻鳴;何人寶;王鶯妹
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;C07D473/06;A61K31/522;A61P3/10;A61P27/02;A61P13/12;A61P25/00;A61P19/02;A61P3/06;A61P9/10;A61P3/04;A61P37/06;A61P
• 代理公司: 北京匯思誠業知識產權代理有限公司 11444
• 代理人: 王剛;龔敏

1.一種制備式(I)所示的化合物、其立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽的方法，包括使式(II)化合物與雙氰胺接觸的步驟：

其中，

R¹代表C_1-8烷基，所述C_1-8烷基可被R¹¹或R¹²-CO-取代，并且R¹¹代表C_6-10芳基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基或吲哚基，R¹²代表二(C_1-6烷基)氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或C_6-10芳基；

R²代表C_1-8烷基或C_6-10芳基；

R³代表芐基、C_2-8烯基、C_2-8炔基或C_3-8環烯基甲基，其中芐基中的苯環可被1個或多個鹵素或氰基取代；

R⁴代表C_1-8烷基、C_3-8環烷基、C_3-8元雜環烷基、C_6-10芳基或、C_5-10元雜芳基；

R⁵代表氫或者氨基保護基；并且

當R⁵代表氨基保護基時，在與雙氰胺接觸前還包括將所述的氨基保護基脫除的步驟。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的氨基保護基選自甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、芐氧羰基、2-聯苯基-2-丙氧羰基、對甲苯磺酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、鄰苯二甲?；?、對甲苯磺酰基、三氟乙?；?、鄰或對硝基苯磺?；⑻匚祯；?、苯甲?；?、三苯甲基、2,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于還包括使式(III)化合物與式(IV)化合物接觸的步驟：

其中Pr¹代表氨基保護基；

當需要時為了獲得R⁵代表氫的式(II)化合物，可選地將氨基保護基Pr¹脫除，

其中R¹-R⁵如權利要求1所定義。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于還包括制備式(III)化合物的步驟：包括使8-鹵代黃嘌呤衍生物與含R³基團的鹵代物接觸，然后使所得產物與含R¹基團的鹵代物接觸：

其中R¹-R³如權利要求1所定義，且X代表鹵素原子。

5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于還包括制備式(IV)化合物的步驟，其中包括使3-氨基哌啶(式(V)化合物)依次經不同的氨基保護基Pr¹、Pr²保護，然后與含R⁴基團的鹵代物接觸，再選擇性脫除Pr²氨基保護基：

其中R¹-R⁵如權利要求1所定義，Pr¹和Pr²彼此獨立的代表相同或不同的氨基保護基。

6.根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于Pr¹和Pr²相同或不同，彼此獨立的代表甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、芐氧羰基、2-聯苯基-2-丙氧羰基、對甲苯磺?；?、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺?；?、三氟乙?；?、鄰或對硝基苯磺酰基、特戊?；?、苯甲?；?、三苯甲基、2,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基。