[發明專利]埃克替尼鹽酸鹽晶型、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201410828693.3
• 申請日: 2009-07-07
• 公開（公告）號: CN104530061B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 王印祥;丁列明;譚芬來;胡云雁;何偉;韓斌;龍偉;劉勇
• 申請（專利權）人: 貝達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61K31/519;A61P35/00;A61P1/18;A61P13/12;A61P17/00;A61P13/08;A61P29/00;A61P19/02;A61P9/10;A61P17/06;A61P3/10;A61P27/02
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本申請是中國申請201210438377.6號的分案申請，申請日2009年07月07日，發明創造名稱埃克替尼鹽酸鹽晶型、藥物組合物和用途。

技術領域

本發明涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽及其新的晶型；本發明還涉及所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，所述化合物治療癌癥的用途以及相關的中間體化合物。

背景技術

酪氨酸激酶受體是參與信號轉化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因子信號，從細胞表面傳導到細胞內。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會在許多主要的人體腫瘤中過度表達，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。

EGFR表達于多種類型的腫瘤細胞，和其配體EGF、TGF-α(Transforming Growth Factor-α，轉化生長因子-α)結合后，激活細胞漿部分的激酶，導致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通過不同的信號傳導途徑調節多種基因的轉錄，從而調控腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡等，和腫瘤的轉移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關。

在分子生物學和臨床應用上已經證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細胞增殖、轉移等相關的EGFR信號傳導，從而達到臨床抗腫瘤治療效應。

兩個化學結構上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)于2004年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。

中國專利文獻CN1305860C(公開號)在說明書29頁實施例15中的化合物23已經公開了4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4的結構信息，該化合物是一種游離堿。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種如下結構式Ⅰ的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽：

本發明的發明人也令人驚奇地發現上述結構式I的化合物可以以一種以上的晶型存在。發明人將這些晶型簡稱為晶型I，II，III和IV。上述結構式I的化合物及其相應的晶型具有更好的溶解性和代謝特性，是臨床用藥的優選形式。為了描述上的方便，在本發明的下文中，結構式I的化合物“4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽”將簡稱為“鹽酸埃克替尼”，而游離堿“4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4”將簡稱為“埃克替尼”。

本發明一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型I，如附圖1所示，其X射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角的譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

本發明的發明人發現晶型I是比較穩定的晶型，并且晶型I的粒度細，分布均勻，平均粒徑(D₉₀)在1-10μM左右，可給制劑的制備工藝帶來方便。

本發明的又一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型II，如附圖2所示，其X-射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

本發明的又一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型III，如附圖3所示，其X-射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

本發明的又一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型IV，如附圖4所示，其X-射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

上述的晶型僅僅概括了主要的峰(也就是最特征、顯著、獨特和/或可再現的峰)，附加峰可使用常規方法從衍射圖中得到。上述的主峰可再現并且在誤差限度內(在上次給定小數點位置±2，即所述值±0.2)。

本發明的又一目的在于提供如結構式Ⅰ化合物的制備方法：

方法一：

方法二：

方法三：

其中化合物BPI-02采用重結晶工藝。