[發明專利]啶酰菌胺中間體 2-(4-氯苯基) 苯胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410828097.5
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104529794A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 宮薇薇;韋能春;戴榮華;曹同波;王宗;李洪俠
• 申請（專利權）人: 京博農化科技股份有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/36
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻;楊婷

技術領域

本發明屬于農藥技術領域，涉及農用殺菌劑中間體的制備方法，特別涉及一種啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)苯胺的制備方法。

背景技術

啶酰菌胺，其化學名稱為2-氯-N-(4-氯聯苯基-2-基)煙酰胺，是德國巴斯夫公司開發的新型煙酰胺類內吸性殺菌劑，是線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q還原酶抑制劑。其主要防治白粉病、灰霉病、菌核病、褐腐病和根腐病等眾多病害，可用于包括油菜、葡萄、果樹、番茄、蔬菜和大田作物等作物相關病害的防治。其特有的作用機理，與其它藥物無交互抗性，使其成為一種重要的新型殺菌劑，市場潛力巨大。2004年啶酰菌胺全球首次登記的國家是英國、德國和瑞士。

2-(4-氯苯基)苯胺是合成啶酰菌胺的中藥中間體。傳統的合成啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)苯胺的方法，有以鄰碘苯胺為起始原料，例如CN?103073489A專利以鄰碘苯胺、4-氯苯硼酸為原料，使用甲苯和堿水作為混合溶劑，在Pd/C催化劑存在的條件下進行Suzuki偶聯反應制得中間產物2-(4-氯苯基)苯胺，直接采用的鄰碘苯胺價格較高且在甲苯和堿水混合溶劑中與4-氯苯硼酸發生的Suzuki偶聯反應收率較低，后處理復雜，成本較高。也有以鄰氯硝基苯和對氯苯硼酸為起始原料的微波反應，雖然反應速率較快，但對反應條件要求嚴格，不適宜工業化大生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種適合工業化的合成工藝方法，解決啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)苯胺傳統合成工藝原料價格高、收率低、后處理復雜、反應條件苛刻的問題，實現真正意義的反應簡單，降低制造成本，提高含量和收率。

本發明的目的是這樣實現的，采用醇類或甲酰胺類溶劑，在堿性試劑和KI體系中，Pd類催化劑作用下，氮氣或惰性氣體保護下，以鄰氯硝基苯和對氯苯硼酸為原料，進行Suzuki偶聯反應生成2-(4-氯苯基)硝基苯，再進行微正壓氫氣還原反應制備2-(4-氯苯基)苯胺，同時，利用2-(4-氯苯基)苯胺在溶劑中的溶解度隨溫度和溶媒用量變化較大的特點，采用濃縮后降溫得到固體的方式得到目標產品，從而有效簡化了后處理方法，同時，有效保證產物的含量和高收率。

本發明的反應機理如下：

本發明涉及的啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)苯胺的制備方法，以鄰氯硝基苯、對氯苯硼酸為原料，至少包括Suzuki偶聯反應、催化加氫及后處理過程。

其具體步驟為：

(1)Suzuki偶聯反應

向C2～C5的一元醇或甲酰胺類溶劑中先加入堿性試劑，然后加入鄰氯硝基苯和對氯苯硼酸，攪拌溶解后再向其中加入KI以及Pd類催化劑，氮氣或惰性氣體保護下，75-110℃反應3-5h，降溫至40-50℃，過濾；

(2)催化加氫

氮氣或惰性氣體保護下，將步驟(1)所得濾液中加入Pd類催化劑并直接通入氫氣，25-30℃反應3-5h；

(3)后處理過程?

步驟(2)反應完畢后，85-105℃濃縮，降溫得到產品。

發明人通過多次試驗發現，在反應過程中，首先需要向溶劑中加入堿性試劑，保證整個反應體系為堿性環境，更有利于反應的進行并且有效避免副反應的發生；發明人試驗過先加入反應物后再加入堿性試劑的情況，發現反應物溶解度較差，最終得到的產品質量和收率較差。向反應溶劑中加入堿性試劑、鄰氯硝基苯和對氯苯硼酸后再向其中加入KI以及Pd類催化劑，為了避免反應采用的催化劑被氧化，保證催化效果，本發明在無氧條件下進行，可以采用本領域常用的氮氣保護或者其他惰性氣體保護。反應溫度過高，易產生雙偶聯雜質；反應溫度過低，反應不完全，因此，本發明Suzuki偶聯反應的反應溫度為75-110℃，該溫度范圍內反應速率最快且選擇性最好，本發明采用HPLC對反應進行跟蹤，發現一般反應3-5h即可反應完全。反應完成后，對反應物料進行過濾，考慮工業化生產中的實際情況，過濾溫度過高，溶劑損失嚴重；過濾溫度過低，則析出產物，過濾效果差，損失物料；因此，選擇過濾溫度為40-50℃。過濾所得的濾液待用。

本發明所述Suzuki偶聯反應的溶劑選自乙醇或異丁醇或叔丁醇或異戊醇或DMF或其混合物；其中溶劑體積與鄰氯硝基苯的質量比為3-7：1。

本發明所述Suzuki偶聯反應的堿性試劑選自氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀或醋酸鉀或叔丁醇鉀或其混合物，其中堿性試劑與鄰氯硝基苯的摩爾比為1-1.5：1。