[發明專利]一種泮托拉唑中間體2-氯甲基-3;4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201410823414.4
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104557692B
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 董良軍;孫繼國;劉杰;國建輝;甲宗青;楊大偉;王海鵬;王洪明;侯俊杰
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89;C07D213/69
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥品技術領域，具體涉及一種泮托拉唑中間體2?氯甲基?3,4?二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法。由3?羥基?2?甲基?4?吡喃酮為起始原料，只需五步反應即可得泮托拉唑中間體2?氯甲基?3,4?二甲氧基吡啶鹽酸鹽，減少了反應步驟，縮短了反應周期，提高工作效率，且提高了收率。

技術領域

本發明屬于藥品技術領域，具體涉及一種泮托拉唑中間體2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

現有技術中泮托拉唑中間體2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，一般由3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮為起始原料，經過醚化、氮化、氯代、氧化、甲氧化、乙酸化水解、氯化七步完成，反應復雜、副產物較多、收率低；原料中有三氯氧磷，甲醇鈉危險品的使用，安全性較低。

發明內容

本發明針對現有技術中存在的缺點，提出一種新的制備方法，由3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮為起始原料，只需五步反應即可得泮托拉唑中間體2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽，減少了反應步驟，縮短了反應周期，提高工作效率，且提高了收率。

本發明的合成路線如下：

反應步驟如下：

(1)3-羥基-2-甲基-4-吡啶酮的制備

反應瓶中加入3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮、溶劑、N原子置換試劑，20～100℃反應5h，后降溫至0℃，抽濾得3-羥基-2-甲基-4-吡啶酮。

(2)3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶的制備

反應瓶中加入3-羥基-2-甲基-4-吡啶酮、水、氫氧化鉀、硫酸二甲酯，0～100℃反應20h，加入二氯甲烷萃取，減壓蒸餾二氯甲烷層至干得3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶。

(3)3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物

反應瓶中加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶、冰醋酸，鎢酸鈉，0～50℃滴加雙氧水(50％)，后反應4h，減壓蒸餾至干。加入適量甲醇稀堿液調pH7～8，抽濾，濾液減壓蒸干得3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物。

(4)2-羥甲基-3，4-二甲氧基吡啶的制備

反應瓶中加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物，醋酐，0～140℃反應4h，減壓蒸餾至干，加水，堿液調pH8～9，加入氫氧化鈉20～90℃反應4h，用二氯甲烷萃取，減壓蒸干得2- 羥甲基-3，4-二甲氧基吡啶。

(5)2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽

反應瓶中加入2-羥甲基-3，4-二甲氧基吡啶、二氯甲烷，氯化亞砜，反應4h，減壓蒸干二氯甲烷，加入無水乙醇溶解，降溫至5℃以下抽濾，得2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。

本發明的特點是：由3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮反應至3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物僅需三步反應；第一步3-羥基-2-甲基-4-吡啶酮的制備方法中，溶劑為水、甲醇、氨水中的一種，N原子置換試劑為碳酸銨、碳酸氫銨、或通入氨氣中的一種；第三步3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶氮氧化物的制備方法中，氧化劑為間氯過氧苯甲酸，三氟過氧乙酸，過氧乙酸，次氯酸鈉中的一種。

本發明的優點是：

1.減少了反應步驟，由七步縮短到五步，縮短了反應周期，提高工作效率，且提高了收率。

2.杜絕了三氯氧磷，甲醇鈉危險品的使用。

具體實施方式

實施例1：3-羥基-2-甲基-4-吡啶酮的制備。