[發(fā)明專利]阿奇沙坦膽堿鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410822798.8 | 申請日： | 2014-12-22 |
| 公開（公告）號： | CN105777737A | 公開（公告）日： | 2016-07-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 于迎淥;陳金瑤;弋東旭 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海宣創(chuàng)生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D413/10 | 分類號： | C07D413/10;C07C215/40;A61P9/12 |
| 代理公司： | 北京捷誠信通專利事務(wù)所(普通合伙) 11221 | 代理人： | 王衛(wèi)東 |
| 地址： | 200072 上海市嘉定*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 阿奇沙坦 膽堿 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及治療高血壓病癥的藥物，具體涉及阿奇沙坦膽堿鹽A晶型 及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
阿齊沙坦(又稱阿齊沙坦酯，英語：Azilsartan)(INN)是一款治療 高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，是血管 緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。作為一種前體藥物，阿奇沙坦在胃 腸道中被迅速水解為阿奇沙坦酸，并發(fā)揮藥效，其在體內(nèi)通過選擇性阻斷 血管緊張素II與血管平滑肌ATI受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮 血管作用，從而降低血壓。該藥物為口服用藥，既可單用，亦可與其他降 壓藥聯(lián)合用于高血壓以及相關(guān)并發(fā)癥的治療。
由于阿奇沙坦的分子結(jié)構(gòu)具有羧基，在體內(nèi)吸收較差，為了提高生物 利用度，可以通過化學(xué)修飾將其制備成鹽提高其生物利用度，制備成有機 胺鹽型，通常胺鹽有甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、乙醇胺、哌嗪、四乙 基季胺、膽堿等。中國發(fā)明專利CN102603723A(專利申請?zhí)枺篫L 201210007052.2)公開了一種阿齊沙坦有機胺鹽及其制備方法和用途。
然而，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另 外其穩(wěn)定性、流動性以及可壓縮性也可能會有不同，這些理化性質(zhì)對藥物 的應(yīng)用會產(chǎn)生一定的影響。同時化合物本身由于溶解度的限制，降低了其 生物利用度，但是制備成鹽型后可以通過提高溶解度提升生物利用度。而 上述專利方法制備得到的固體為半晶體，沒有涉及具體的晶型，因此，研 發(fā)阿奇沙坦有機胺鹽的新晶型，以提高阿奇沙坦的生物利用度具有非常重 要的意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是如何通過提高阿奇沙坦膽堿鹽的生物利用度 的問題。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種阿奇沙 坦膽堿鹽A晶型，其XRPD圖譜在2θ＝9.521、11.02、11.76、13.26、13.72、 14.279、15.961、17.28、18.24、19.12、19.781、20.423、20.999、21.86、 22.6、24.679、25.919、26.98、28.501、29.521、30.82、33.901處有衍 射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。
在上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
在上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型以單 分子形式存在，結(jié)構(gòu)式為：
在上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型中，所述的阿奇沙坦膽堿鹽A晶型以復(fù) 合物形式存在，結(jié)構(gòu)式為：
n為大于1的整數(shù)。
本發(fā)明還提供了一種阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，包括以下步驟： 稱取500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末于容器中，加入100毫升有機溶劑， 在溫度37℃下懸浮48h，然后過濾、真空干燥得到的白色粉末即為阿奇沙 坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽堿的比例為 2:1。
在上述方法中，所述有機溶劑為乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、異 丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、4-甲基-2-戊酮、2- 丁酮、仲丁醇、正庚烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷以及四氫呋喃中的任一種， 或者上述任意兩種或兩種以上以任意比例的混合。
本發(fā)明還提供了一種制備上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，包括以 下步驟：將500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末溶解于10毫升甲醇中，加入 正丙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、4-甲基-2-戊酮、甲基叔丁基醚或乙腈中 的任一種單一溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時得到白色固體，過 濾、真空干燥所述白色固體得到的白色粉末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型， 其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦和膽堿的比例為2:1。
本發(fā)明還提供了一種制備阿奇沙坦膽堿鹽A晶型的方法，包括以下步 驟：將500毫克阿奇沙坦膽堿鹽原料粉末溶解于20毫升二甲基甲酰胺中， 加入異丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈中的任一種單一溶劑至少量固體析出停 止，靜置12小時得到白色固體，過濾、真空干燥所述白色固體得到的白色 粉末即為阿奇沙坦膽堿鹽A晶型，其中，阿奇沙坦膽堿鹽原料中阿奇沙坦 和膽堿的比例為2:1。
本發(fā)明還提供了上述阿奇沙坦膽堿鹽A晶型在制備治療高血壓疾病的 藥物中的應(yīng)用。
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