[發(fā)明專利]一種吡唑并[3,4-b]吡啶類化合物中間體的制備方法和應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410821984.X | 申請日： | 2014-12-19 |
| 公開（公告）號： | CN105777743A | 公開（公告）日： | 2016-07-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 余利兵;郭茂君;楊勤剛;吉長友 | 申請（專利權(quán)）人： | 奧浦頓（上海）醫(yī)藥科技有限公司;上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司 |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04;C07D213/61;C07D213/71 |
| 代理公司： | 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266 | 代理人： | 陸鳳;崔佳佳 |
| 地址： | 201203 上海市浦東新*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 吡唑 吡啶 化合物 中間體 制備 方法 應(yīng)用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吡唑并[3,4-b]吡啶類化合物中間體的制備方法和應(yīng)用；更具體涉及利奧西呱的重要中間體1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成方法。
背景技術(shù)
利奧西呱(Riociguat，商品名Adempas)是拜耳醫(yī)藥保健公司開發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanlyasecyclase,sGC)的激活劑。2013年10月8日，由FDA批準(zhǔn)用于治療肺動脈高壓(pulmonaryhypertension,PH)藥物，主要針對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension,PAH)。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是重要的信號傳導(dǎo)酶，可以被一氧化氮(NO)激活來催化三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是目前唯一已知的NO受體。NO-sGC-cGMP信號通路的損害被認(rèn)為是引起心血管、肺、內(nèi)皮、腎和肝臟疾病的發(fā)病原因(Chem.Med.Chem.2009,853)。
利奧西呱，化學(xué)名為N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯。結(jié)構(gòu)式如下：
1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(式2化合物，也稱中間體(2))是合成利奧西呱的重要中間體，其合成方法首先在WO03095451中得到公開：
然而，該報道的合成方法存在以下不足：原料氰基丙酮酸乙酯鈉鹽(11)的二噁烷溶液國內(nèi)市場很難買到，且價格較高；中間體(13)需要柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
CN102491974也報道了一條合成中間體(2)的工藝路線：
而該合成方法存在的不足之處在于：原料3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15)國內(nèi)外很難買到，并且價格非常高；催化劑四(三苯基膦)鈀價格昂貴且用量大(與反應(yīng)底物(16)的重量比達(dá)到了33％)；其它試劑比如1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)價格也很昂貴，故這條路線原料成本太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
另外，DerPharmaChemica,2013,5(4):232-239報道的合成中間體(2)的方法如下：
然而，該方法路線太長，造成生產(chǎn)成本高，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，本領(lǐng)域仍需要尋找一種生產(chǎn)成本低、條件溫和、操作簡便的利奧西呱及其中間體的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類制備利奧西呱的中間體及其制備方法，從而提供一種生產(chǎn)成本低、條件溫和、操作簡便的利奧西呱制備方法。
本發(fā)明的第一方面提供了一種式IV化合物的制備方法，包括以下步驟：
在20～80℃下，于有機溶劑中，將式I化合物與肼二鹽酸鹽在干燥劑存在下反應(yīng)得到式IV化合物；
式中，R表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；R2為氫、C6-12芳甲基、取代的C6-12芳甲基或C1-6烷基；所述取代的是指被鹵素取代。
在另一優(yōu)選例中，所述的有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亞砜。
在另一優(yōu)選例中，所述的干燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣、無水氯化鈣或4A分子篩。
本發(fā)明的第二方面提供了一種利奧西呱的制備方法，包括以下步驟：
I)式2化合物與甲醇鈉反應(yīng)得到式3化合物；
II)式3化合物在醋酸、氯化銨的存在下反應(yīng)得到式19化合物；
III)式19化合物與式5化合物反應(yīng)得到式6化合物；
IV)式6化合物在催化劑存在下經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到式7化合物；
V)式7化合物與氯甲酸甲酯反應(yīng)得到式8化合物；
VI)式8化合物與碘甲烷反應(yīng)得到式9化合物(利奧西呱)；
其中，式2化合物的制備方法包括步驟：
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