[發明專利]一種吡唑并[3,4-b]吡啶類化合物中間體的制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410821984.X
• 申請日: 2014-12-19
• 公開（公告）號: CN105777743A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 余利兵;郭茂君;楊勤剛;吉長友
• 申請（專利權）人: 奧浦頓（上海）醫藥科技有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D213/61;C07D213/71
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;崔佳佳

1.一種式IV化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

在20～80℃下，于有機溶劑中，將式I化合物與肼二鹽酸鹽在干燥劑存在下 反應得到式IV化合物；

式中，R表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、 甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；R₂為氫、C_6-12芳甲基、取代的 C_6-12芳甲基或C_1-6烷基；所述取代的是指被鹵素取代。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的干燥劑選自無水 硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣、無水氯化鈣或4A分子篩。

3.一種利奧西呱的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

I)式2化合物與甲醇鈉反應得到式3化合物；

II)式3化合物在醋酸、氯化銨的存在下反應得到式19化合物；

III)式19化合物與式5化合物反應得到式6化合物；

IV)式6化合物在催化劑存在下經催化氫化反應得到式7化合物；

V)式7化合物與氯甲酸甲酯反應得到式8化合物；

VI)式8化合物與碘甲烷反應得到式9化合物(利奧西呱)；

其中，式2化合物的制備方法包括步驟：

在20～80℃下，于有機溶劑中，將式I化合物與肼二鹽酸鹽在干燥劑存在下 反應得到式IV化合物；

各式中，R的定義同上，R₂為2-氟代苯甲基。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟II)中，醋酸與式 3化合物得摩爾比為4～6:1。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟III)具體描述為： 在N,N-二甲基甲酰胺中加入式19化合物、甲醇鈉、式5化合物，在100～110℃下 反應10～20小時；反應結束后，除去N,N-二甲基甲酰胺，并加入水使固體沉淀 析出；過濾，得到式6化合物。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟IV)中，所述催化 劑為Pd/C或Raney-Ni；和/或所述反應在選自下組的溶劑中進行：甲醇、乙醇、 異丙醇或其組合。

7.根據權利要求3的制備方法，其特征在于，步驟IV)中，所述反應在 20～100℃下進行。

8.式I化合物，或其鹽或水合物：

式中，R表示氟、溴、碘、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲 磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。

9.根據權利要求8所述式I化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟：

各式中，R的定義同上，R₁為活化基團；

1)在80～150℃下，任選地在有機溶劑中，將式II所示的2-取代煙酸在有 機試劑的存在下進行羧基活化得到式III化合物；

2)在0～70℃下，于乙腈溶劑中，將式III化合物與氰化試劑進行取代反應 得到式I化合物；

其中，所述的有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或N,N-二甲 基甲酰胺；

所述的有機試劑選自二氯亞砜、草酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、三氯化磷、 五氯化磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯；

所述的氰化試劑選自氰化亞銅、氰化鈉或氰化鉀。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，還包括式I化合物的純 化步驟：-20℃～20℃下，將步驟2)得到的式I化合物用二氯甲烷與石油醚的混 合溶劑進行打漿，過濾得到經純化的式I化合物；所述混合溶劑中，二氯甲烷 與石油醚的體積比為1∶100～1∶1。