[發明專利]一種含有利奈唑胺的組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410821559.0
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN104586812A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 盧良華
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/44
• 分類號: A61K9/44;A61K31/5377;A61K47/02;A61K47/12;A61P31/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種利奈唑胺(linezolid)片及其制備方法。

背景技術

利奈唑胺，人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。

利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑，作用于細菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，只是作用于翻譯系統的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。研究表明，通常導致陽性細菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產生耐藥性的基因對利奈唑胺均無影響，包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。

利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對厭氧菌亦具抗菌活性。有關利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382株細菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes，一種A組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性，MIC50范圍為0.5-4毫克/升；對卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性，MIC50為4-16毫克/升。

利奈唑胺是一種多晶型化合物，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。進口產品中使用的是Ⅱ晶型，晶型穩定，但是有專利保護。國內廠家為了避開專利，均使用無專利保護的Ⅳ晶型，但Ⅳ晶型在水中的溶解度較小，在水中僅為微溶，同時遇到有機溶劑容易轉晶成Ⅱ晶型。

在制備含有晶型Ⅳ的利奈唑胺片過程中容易遇到的問題有：

1、利奈唑胺晶型Ⅳ易轉變為利奈唑胺晶型Ⅱ，尤其在接觸到乙醇、異丙醇或水等溶劑時更易發生此轉變，因此導致片劑不穩定從而產生雜質。藥物的不同晶型形態也會影響藥品的生物利用度、安全性等。

2、利奈唑胺晶型Ⅳ溶解度大大降低，只有Ⅱ晶型原料溶解度的約20％，制得的片劑溶出度只有進口片的20-30％。

3、性狀為棉花狀，流動性極差，原輔料很難混勻。

4、規格大(600mg)，溶出度差，如果采用親水輔料大量稀釋，則總片重會非常大，服用不便，患者依從性差。

由于以上問題的存在，獲得晶型穩定、溶出快且片劑脆碎度符合藥典要求的利奈唑胺片相對較難。

專利CN200680026281.1采用粉末直接壓片或原料加聚維酮后用異丙醇濕法制粒再壓片等方法制備利奈唑胺片。然而，粉末直接壓片雖可防止利奈唑胺接觸到溶劑后晶型轉變，但制劑過程中粉塵易飛揚，造成原料浪費、環境污染等問題；更嚴重的是物料可壓性差，導致裂片、碎片等問題嚴重，難以得到符合藥典要求的片劑。同時，原料加聚維酮后用異丙醇濕法制粒再壓片的方法，制備過程復雜，同時，在制劑過程中物料不可避免地與異丙醇接觸，導致利奈唑胺晶型Ⅳ不同程度地轉變為晶型Ⅱ，得到的片劑仍然存在利奈唑胺晶型不穩定的問題。

專利CN?201110207573.8采用了使用低熔點蠟質材料溶解后與利奈唑胺混勻的方法。然而，一般來說使用該方法，熔融輔料用量為主藥的2倍左右較為合適，因此，比較適合主藥用量較少的處方。而利奈唑胺的規格非常大，達到了600mg，因此，不適合這種方法。

因此，提供一種晶型穩定、溶出度高的利奈唑胺片十分必要。

發明內容

本發明的目的是克服現有工藝過程中利奈唑胺容易轉變晶型、難混溶、溶解度差等問題的技術缺陷，提供一種穩定的、溶出度好、操作簡單、成本低廉、高效的制備工藝，以適合工業化大生產。

針對上述現有技術中的不足，本發明的目的在于提供一種穩定的、載藥量大、體外快速溶出的IV晶型利奈唑胺組合物，具體的說為片劑及其制備方法。

針對利奈唑胺晶型Ⅳ易轉變為利奈唑胺晶型Ⅱ，尤其在接觸到乙醇、異丙醇或水等溶劑時更易發生此轉變的難題，制粒工藝采用干法制粒，避免了與水、溶劑的接觸。

針對利奈唑胺晶型Ⅳ在制備片劑的過程中難混溶的難題，采用了將利奈唑胺粉碎，以提高其流動性和與輔料的混勻效果，解決了難混溶的問題。