[發(fā)明專利]7-N3-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑類衍生物的制備與抗腫瘤應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410821417.4
• 申請日: 2014-12-24
• 公開（公告）號: CN104592208A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱勍;張海峰;鄭裕國;王亞軍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D313/00;C07K5/09;A61K38/06;A61K31/4192;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟;王曉普

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的7-N₃-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑類化合物的制備與應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

布雷菲德菌素A((+)Brefeldin?A，簡稱BFA)是一種天然的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是Ascomycetes的二級代謝產(chǎn)物，又稱斜臥菌素或殼二孢。1958年Singleton等人首次從Penicillium?decumbens發(fā)酵液中分離得到。1971年，BFA的完全構(gòu)型由X射線晶體結(jié)構(gòu)分析得到確定。布雷菲德菌素A分子式C₁₆H₂₄O₄，分子量280Da，分子結(jié)構(gòu)含有5個手性中心，2個雙鍵，1個五元碳環(huán)和1個13元大環(huán)內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)如下式I所示：

布雷菲德菌素A具有多種生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗線蟲、抗有絲分裂，并且發(fā)現(xiàn)它對多種癌細(xì)胞具有高活性抑制作用(GI50＝0.04μM)。目前，布雷菲德菌素A作為一種重要的分子工具廣泛應(yīng)用于哺乳動物信號傳導(dǎo)途徑的研究。由于其生物功能的多樣性和高效的抗癌生物活性，美國腫瘤研究院(NCI)將BFA作為抗腫瘤藥物的重點研究，作為新型抗癌候選藥物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的藥代動力學(xué)性質(zhì)(生物利用度低、水溶性差、血漿半衰期短等)不理想，無法作為抗腫瘤治療試劑應(yīng)用于臨床。

為了克服這些缺陷對BFA的結(jié)構(gòu)修飾及衍生物研究逐漸受到重視，希望能尋找到既保持BFA高活性抗腫瘤作用又適合作為藥物用于臨床的化合物。

1,2,3-三氮唑類(1,2,3-triazole)是一類非常重要的五元芳香氮雜環(huán)化合物，在代謝轉(zhuǎn)化過程、氧化還原反應(yīng)中、不同酸堿環(huán)境及熱條件下均具有相當(dāng)強(qiáng)的穩(wěn)定性。1,2,3-三氮唑是,在生物體內(nèi)易與多種酶和受體結(jié)合，表現(xiàn)出多種不同的生物活性，如抗腫瘤、抗菌、抗心血管病、抗病毒等。1,2,3-三氮唑化合物在藥物的結(jié)構(gòu)改造中可以通過1,2,3-三唑環(huán)引入先導(dǎo)化合物或候選藥物以提高或改變藥理活性，從而藥效更好的藥物。目前，1,2,3-三氮唑化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域新藥研發(fā)和應(yīng)用中發(fā)揮越來越重要的作用，已經(jīng)設(shè)計合成了多種進(jìn)入臨床試驗或用于臨床治療的1,2,3-三氮唑類藥物。設(shè)計合成一系列新型高效的含三氮唑類的化合物對于醫(yī)藥的研發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類具有明顯抗腫瘤活性的7-N₃-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑類衍生物，對肺癌細(xì)胞(A549)，乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)，肝癌細(xì)胞(HePG-2)有效抑制，GI50值高達(dá)76.5nM，以及一種簡便的7-N₃(1,2,3-三氮唑)修飾的布雷菲德菌素A衍生物的制備方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一類7-N₃-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑類化合物，其結(jié)構(gòu)如式a所示：

式a中，R為以下式A～式F所示的取代基之一

式A中，R₁為H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、羥基或CHO；優(yōu)選R₁為H、甲基、CHO或F；

式B中，R₂為H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-異丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羥基；優(yōu)選R₂為H、4-甲基、4-氯、4-氟、4-乙氧基、4-三氟甲氧基、2-氯、2，4-二氯、2-異丙基或3-羥基；

式D中，R₃為H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、或羥基；優(yōu)選為R₃為H或Cl；

式E中，R₄為H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-異丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羥基；優(yōu)選R₄為H、4-F、2-Cl、2-異丙基、4-三氟甲氧基或4-乙氧基。

式F也可簡寫為