[發明專利]一種表皮生長因子受體激酶抑制劑的磷酸鹽及其制備方法

在審

• 申請號: 201410821405.1
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN104961688A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;劉凱;張曉宇;王鵬;李丕旭
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司;蘇州鵬旭醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/506;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)的磷酸鹽及其制備方法。

背景技術

N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)(又名CO1686)，由克洛維斯腫瘤公司(Clovis?Oncology)首先研發，是一種新穎的口服、靶向共價(不可逆突變型的第三代表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，能夠抑制關鍵激活突變和T790耐藥突變，使野生型EGFR信號閑置。該藥開發用于攜帶初始激活EGFR突變及主要抗性突變T790M的NSCLC患者的治療。2014年5月20日，FDA已授予實驗性藥物CO1686突破性療法認定，作為一種單藥療法，用于攜帶T790M的二線EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。CO1686目前處在臨床II期階段，其結構如式(Ⅰ)所示：

目前，專利WO2013138495公開了CO1686的多種游離堿的晶型；專利WO2013138502公開了其氫溴酸鹽的多種晶型和其他鹽的晶型。

研究發現，早期研究使用的是CO1686的游離堿形式，但因其氫溴酸鹽形式可提高藥物利用性、降低變異性，在2013年8月臨床改用其氫溴酸鹽，但其劑量仍在繼續爬升。

因此有必要進一步開發出劑量低、穩定性好、引濕性低、適合儲存和工業化生產的新的鹽以及鹽的晶型，從而滿足藥物的后續開發需要。

發明內容

本發明提供了式(Ⅰ)化合物的磷酸鹽，磷酸鹽新晶型及其制備方法。本發明提供的磷酸鹽及其新晶型適于藥物研究和工業化生產。

本發明的一個目的是提供式(Ⅰ)化合物的磷酸鹽，其特征在于，所述的磷酸鹽為結晶形式。

具體地，本發明提供的式(Ⅰ)化合物磷酸鹽的結晶形式，本發明中命名為晶型A。

本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為7.9°±0.2°、22.4°±0.2°、25.6°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為12.7°±0.2°、15.4°±0.2°、21.3°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為18.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至192.4℃附近開始出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。

本發明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至175℃時，具有約0.9％的重量損失梯度，其熱重分析圖基本如圖3所示。

本發明的另一個目的是提供式(Ⅰ)化合物磷酸鹽的制備方法，其特征在于，其制備方法包括使式(Ⅰ)化合物與磷酸在酮類或醚類溶劑中反應，攪拌析晶得到。

更進一步的，所述酮類溶劑優選丙酮，所述醚類溶劑優選四氫呋喃。

更進一步的，所述式(Ⅰ)化合物與磷酸的反應摩爾比介于1:0.8到1:2。

本發明提供的磷酸鹽的晶型A具有較低的引濕性，在制備過程中無需特殊的干燥條件，簡化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業化生產。與專利WO2013138502氫溴酸鹽晶型I相比，本發明中的磷酸鹽的晶型A溶解度更高，有利于提高藥物的生物利用度和藥物療效，具有很強的經濟價值。

本發明提供的式(Ⅰ)化合物磷酸鹽的晶型A可用于治療癌癥藥物的制備，特別是用于治療非小細胞肺癌藥物的制備。

藥用組合物，是以式(Ⅰ)化合物磷酸鹽的晶型A為活性成分，添加藥物常用輔料制備而成。

附圖說明

圖1為磷酸鹽晶型A的XRPD圖

圖2為磷酸鹽晶型A的DSC圖

圖3為磷酸鹽晶型A的TGA圖

圖4為磷酸鹽晶型A的¹H?NMR圖

圖5為磷酸鹽晶型A的DVS圖

圖6為WO2013138502氫溴酸鹽晶型I的DVS圖

具體實施方式