[發明專利]一種利格列汀工業化制備工藝

無效

• 申請號: 201410821131.6
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN104496989A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 宋偉國;李書濤;夏艷;田梅;宋成剛;高東圣;董良軍
• 申請（專利權）人: 壽光富康制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥品技術領域，具體涉及一種利格列汀工業化制備工藝。

背景技術

糖尿病是一種緩慢進展性疾病，據估計，目前全世界約有糖尿病患者2.4?億，其發病率迅猛增加，預計到2025?年將達到3.8?億，另外，每年約有380?萬人死于糖尿病，與死于艾滋患者數目相當，已成為僅次于腫瘤、心血管病之后的第三大危害人類健康的疾病。糖尿病患者中90％以上為2?型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病藥物研究都是針對2?型糖尿病展開的。2?型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足，胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗而導致慢性高血糖的代謝疾病。傳統的降糖藥主要有胰島素增敏劑、胰島素促分泌劑、α-?葡萄糖苷酶抑制劑3?大類。這些藥物主要存在體重增加、低血糖以及藥效逐漸降低等不良反應，因此迫切需要研發新型降血糖藥物。

二肽基肽酶(DPP-4)?抑制劑屬于最新一代的抗糖尿病藥物，是基于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)?的治療藥物，具有控制血糖而不增加體重，且不會引起低血糖等優點。目前，DPP-4?抑制劑的研究已引起世界各大制藥公司的關注，不同類型的小分子DPP-4?抑制劑不斷涌現。最具代表性的是已上市的西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)。

利格列汀是由勃林格殷格翰公司設計合成的一個8-(3-?氨基哌啶)-?黃嘌呤衍生物(WO?2004018468/CN?1675212)，為活性很強的DPP-4?抑制劑(IC50?＝1nmol/L)，具有高選擇性、長效和口服有效的特點，同時具有良好的安全性和耐受性，已于2011?年5?月獲FDA?批準上市，用于治療2?型糖尿病。

專利CN2003819760?公開了利格列汀的具體結構和用途等CN200780016135?公開了其晶型A、B?等多種晶型形式，WO?2004018468/CN?1675212公開了一種制備利格列汀的工藝。

現有的合成利格列汀的合成工藝路線主要有兩條。

路線一：

。

路線二：

。

路線一中雜質很難移除，特別是在工業級制備上會發生，這可歸因于所用的保護基，此方法不適合用于工業上制備利格列汀，此方法中所用的保護基為叔丁氧羰基，此保護基有復雜且昂貴的缺點。路線二中所用的保護基為鄰苯二甲酰基保護基，該保護基團脫除保護簡單且不易引入其它雜質。但是目前國內外專利及文獻中所采用的方法都是每一步中間體都經過提純然后投入下一步，導致產品收率低，操作復雜，溶劑用量大及能源的浪費。

發明內容

本發明針對現有技術中存在的缺點，提出一種工業化生產利格列汀的工藝，采用一鍋連續投料法合成利格列汀，溶劑用量少，操作簡單，適合工業化生產。

本發明的具體方案為：在反應釜中投入反應物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩爾量的反應物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黃嘌呤）、縛酸劑、加入適量溶劑，于0-140℃反應3-8小時，TLC檢測反應完全后，不處理反應母液直接加入反應物c（(R)-3-苯二甲酰亞胺哌啶酒石酸），縛酸劑N,N-二異丙基乙胺于0-125℃反應3-10小時，TLC檢測反應完全后，不處理反應母液加入乙醇胺反應，反應2-10小時，TLC檢測反應完全后滴加純化水，抽濾得利格列汀粗品，然后按照專利CN101437823A中所述精制方法精制得利格列汀精品。

其中，第一步反應中縛酸劑為碳酸鉀、碳酸銫中的一種；溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-?甲基?-2-?吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一種；第一步反應溫度為80-100℃，優選80℃或90℃；第二步反應溫度為80-95℃，優選85℃或90℃。

本發明的優點是：采用一鍋連續投料法合成利格列汀，溶劑用量少，操作簡單，適合工業化生產。

具體實施方式