[發明專利]7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制備與應用

在審

• 申請號: 201410819831.1
• 申請日: 2014-12-24
• 公開（公告）號: CN104529991A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 朱勍;張海峰;鄭裕國;王亞軍
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C07D495/04;C07D405/12;C07D405/14;C07K5/023;A61K38/06;A61K31/365;A61K31/405;A61K31/455;A61K31/4188;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王曉普

(一)技術領域

本發明涉及一類具有抗腫瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制備與應用。

(二)背景技術

布雷菲德菌素A((+)Brefeldin?A，簡稱BFA)是一種天然的大環內酯類抗生素，是Ascomycetes的二級代謝產物，又稱斜臥菌素或殼二孢。1958年Singleton等人首次從Penicillium?decumbens發酵液中分離得到。1971年，BFA的完全構型由X射線晶體結構分析得到確定。布雷菲德菌素A分子式C₁₆H₂₄O₄，分子量280Da，分子結構含有5個手性中心，2個雙鍵，1個五元碳環和1個13元大環內酯，結構如下I所示：

布雷菲德菌素A具有多種生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗線蟲、抗有絲分裂，并且發現它對多種癌細胞具有高活性抑制作用(GI50＝0.04μM)。目前，布雷菲德菌素A作為一種重要的分子工具廣泛應用于哺乳動物信號傳導途徑的研究。由于其生物功能的多樣性和高效的抗癌生物活性，美國腫瘤研究院(NCI)將BFA作為抗腫瘤藥物的重點研究，作為新型抗癌候選藥物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的藥代動力學性質(生物利用度低、水溶性差、血漿半衰期短等)不理想，無法作為抗腫瘤治療試劑應用于臨床。

為了克服這些缺陷對BFA的結構修飾及衍生物研究逐漸受到重視，希望能尋找到既保持BFA高活性抗腫瘤作用又適合作為藥物用于臨床的化合物。

酰胺類化合物是一種廣泛應用于化工、農用化學品、醫藥生產、有機合成以及色素的重要中間體。酰胺鍵結構穩定，在藥物合成設計中常用作連接基團。酰胺類化合物具有多種生物活性，如擴血管活性；蛋白酶抑制劑；抗病毒和抗腫瘤活性；抗炎、抗變態反應等。含有酰胺鍵的化合物對腫瘤細胞有很好的抑制活性，在藥物合成設計中可用作連接基團。因此，研究酰胺類化合物，尤其是引入含酰胺鍵的基團對合成的高效、高選擇性、高活性的抗腫瘤先導化合物具有可行性，設計合成一系列新型高效的含酰胺類-BFA對于醫藥的研發具有重要的現實意義。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一類具有明顯抗腫瘤活性的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，對肺癌細胞(A549)，乳腺癌細胞(MCF-7)，肝癌細胞(HePG-2)有效抑制，IC₅₀值高達110.2nM，以及一種簡便的7-酰胺-雷菲德菌素A衍生物的制備方法。

本發明采用的技術方案是：

一類7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，其結構如式A所示：

式A中，R為H，C1～C10的烷基(優選為甲基、乙基、正丁基或金剛烷基)、C3～C10的炔基、-CH₂CH₂COOH、苯基、鄰羥基苯基、對羥基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一

式d也可簡寫為

Fmoc為芴甲氧羰基(英文名9-Fluorenylmethoxycarbonyl)的簡寫。Mtr是4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(英文(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl)的簡寫。均為本?領域公知的取代基團。

所述式a到式d中，波浪線用來表示取代基的取代位置，不代表實際原子。

所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物優選為下列化合物之一：

A-1～A-16中，Me為甲基的簡寫，Et為乙基的簡寫、n-Bu為正丁基的簡寫。

本發明還涉及所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的制備方法，化學式如下式所示：

所述方法為：將式III所示的7-NH₂-布雷菲德菌素A溶于反應溶劑中，緩慢地加入式IV所示的羧酸，并加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1-羥基苯并三唑(HOBt)，-5℃～5℃(優選0℃)溫度下攪拌10～20min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC),15℃～35℃(優選25℃)攪拌反應，TLC跟蹤檢測至反應結束，所得反應液d?分離純化得到式A所示7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物。