[發明專利]7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物及其制備與應用

在審

• 申請號: 201410819831.1
• 申請日: 2014-12-24
• 公開（公告）號: CN104529991A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 朱勍;張海峰;鄭裕國;王亞軍
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C07D495/04;C07D405/12;C07D405/14;C07K5/023;A61K38/06;A61K31/365;A61K31/405;A61K31/455;A61K31/4188;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王曉普

1.一類7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，其結構如式A所示：

式A中，R為H，C1～C10的烷基、C3～C10的炔基、-CH₂CH₂COOH、苯基、鄰羥基苯基、對羥基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一

2.如權利要求1所述的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物，其特征在于所述化合物為下列化合物之一：

3.如權利要求1所述的-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的制備方法，其特征在于所述方法為：將式III所示的7-NH₂-布雷菲德菌素A溶于反應溶劑中，緩慢地加入式IV所示的羧酸，并加入4-二甲氨基吡啶或1-羥基苯并三唑，-5℃～5℃溫度下攪拌10～20min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺,15℃～35℃攪拌反應，TLC跟蹤檢測至反應結束，所得反應液d分離純化得到式A所示7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物；

式IV中，R為H，C1～C10烷基(優選為甲基，乙基，正丁基或金剛烷基)、C3～C10炔基、-CH₂CH₂COOH、苯基、鄰羥基苯基、對羥基苯基、3-吡啶基或下列式a～式d所示的取代基之一

所述反應溶劑為下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、四氫呋喃、正己烷、環己烷、石油醚、吡啶、水。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述7-NH₂-布雷菲德菌素A、式IV所示的羧酸、4-二甲氨基吡啶或1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的物質的量之比為1:1.2～1.3:1～1.2:2～2.4。

5.用于制備權利要求1所述的式A所示的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物的中間體：式III所示的7-NH₂-布雷菲德菌素A

6.如權利要求5所述的式III所示的7-NH₂-布雷菲德菌素A的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟：

(1)將式I所示的布雷菲德菌素A溶于有機溶劑A中，在惰性氣體的保護下，加入甲基磺酰氯和催化劑，在-20℃下攪拌反應2～3h，反應結束后，所得反應液a經分離純化得到如式VI所示的化合物；

(2)將式VI所示的化合物溶于有機溶劑B中，在惰性氣體的保護下，加入疊氮化鈉，在70℃下攪拌反應4～5h，反應結束后，所得反應液b經后處理制得如式II所示的7-N₃-布雷菲德菌素A；

(3)式II所示的7-N₃-布雷菲德菌素A和三苯基磷在有機溶劑C中，在惰性氣體的保護下，15℃～35℃下反應20～30h，所得反應液c后處理制得式III所示的7-NH₂-布雷菲德菌素A；

所述有機溶劑A或B各自獨立為下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、氯苯、正己烷、環己烷、石油醚、吡啶；

所述步驟(3)中，所述有機溶劑C為四氫呋喃或二氯甲烷。

7.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中，所述催化劑為下列之一：三乙胺、疊氮化鈉；

所述步驟(1)中，式I所示的布雷菲德菌素A、甲基磺酰氯、催化劑的物質的量之比為1：1.3～1.5：1.3～1.5；

所述步驟(2)中，式IV所示的化合物、疊氮化鈉的物質的量之比為1：2.9～3.5；

所述步驟(3)中，所述式II所示的7-N₃-布雷菲德菌素A、三苯基磷的物質的量之比為1：1.3～1.5。

8.如權利要求1或2所述的7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

9.如權利要求8所述的應用，其特征在于所述7-酰胺-布雷菲德菌素A衍生物在制備防治肺癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應用。

10.如權利要求5所述的式III所示的7-NH₂-布雷菲德菌素A在制備防治肺癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應用。