[發(fā)明專利]一種丁酸氯維地平脂肪乳及其制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201410819726.8 | 申請(qǐng)日： | 2014-12-26 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN104490777B | 公開(kāi)（公告）日： | 2019-07-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 不公告發(fā)明人 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/107 | 分類號(hào)： | A61K9/107;A61K31/4422;A61K47/44;A61K47/14;A61K47/24;A61P9/12 |
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| 地址： | 100044 北京市亦莊經(jīng)濟(jì)技術(shù)*** | 國(guó)省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 丁酸 地平 脂肪 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種丁酸氯維地平脂肪乳，含有丁酸氯維地平、注射用油、蛋黃卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳按以下步驟制得：(1)油相的制備；(2)水相的制備；(3)初乳的制備；(4)高壓均質(zhì)：將步驟(3)初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)，高壓均質(zhì)前先將溫度加熱升至50～70℃，高壓均質(zhì)后，將溫度冷卻降至5～25℃，上述加熱冷卻循環(huán)至少進(jìn)行兩次；(5)灌封，滅菌，即得。本發(fā)明所制備的丁酸氯維地平脂肪乳能夠減少制備過(guò)程中細(xì)菌的增長(zhǎng)，并且意外的發(fā)現(xiàn)，所制備的脂肪乳大于5微米的粒子量明顯降低。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液及其制備方法。
背景技術(shù)
氯維地平(Clevidipine)屬于二氫吡啶衍生物，是一種超短效的靜脈注射用鈣通道阻斷劑。氯維地平具有高度的血管及心肌選擇性，其起效快，作用消除也快，可遞增劑量精確地控制血壓。
丁酸氯維地平的化學(xué)名稱為(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式為C21H23Cl2NO6，分子量為456.3，結(jié)構(gòu)式為：
丁酸氯維地平不溶于水，需制成適合靜脈注射的液體乳劑。目前已上市的丁酸氯維地平注射液中采用的輔料為精制大豆油、精制卵磷脂、油酸、濃甘油、依地酸二鈉、氫氧化鈉、注射用水。
由于磷脂和大豆油屬于營(yíng)養(yǎng)型物質(zhì)，會(huì)引發(fā)細(xì)菌的增生，因此處方中加入依地酸二鈉被用來(lái)做防腐劑，抑制微生物的增長(zhǎng)。
但是依地酸二鈉靜脈入血后會(huì)螯合血液中鈣離子，形成可溶性的絡(luò)合物造成血鈣下降，靜脈給藥產(chǎn)品尤其是輸液產(chǎn)品應(yīng)盡量避免使用。
因此需要制備一種能夠不含依地酸二鈉的丁酸氯維地平脂肪乳注射液，并且在制備過(guò)程中減少細(xì)菌的增長(zhǎng)，降低生物負(fù)荷。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，提供一種丁酸氯維地平脂肪乳及其減少微生物負(fù)荷的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液，含有丁酸氯維地平、注射用油、蛋黃卵磷脂，油酸，甘油，所述脂肪乳的制備方法包括以下步驟：
(1)油相的制備：分別向注射用油中加入蛋黃卵磷脂，丁酸氯維地平，油酸，攪拌使其溶解，作為油相；
(2)水相的制備：將甘油加入注射用水中，攪拌至溶解；
(3)初乳的制備：將步驟(1)油相加入步驟(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高壓均質(zhì)：將步驟(3)初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)，高壓均質(zhì)前先將溫度加熱升至50～70℃，高壓均質(zhì)后，將溫度冷卻降至5～25℃，上述加熱冷卻循環(huán)至少進(jìn)行兩次；
(5)灌封，滅菌，即得。
其中，將步驟(4)中的物料進(jìn)行至少兩次加熱冷卻循環(huán)；可以將步驟(4)中的物料進(jìn)行兩次、三次或四次加熱冷卻循環(huán)；優(yōu)選將步驟(4)中混合均勻后的物料進(jìn)行三次加熱冷卻循環(huán)。其中，每次加熱冷卻循環(huán)中所用的溫度和變溫速率可以相同或不同。
其中，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，從5-25℃的溫度加熱至55-65℃的溫度。
其中，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，從5-25℃的溫度加熱至50-70℃的溫度后，可以立即高壓均質(zhì)并降溫，也可以在加熱至50-70℃后在50-70℃下保持1-30分鐘，優(yōu)選地，所述加熱冷卻循環(huán)中，在50-70℃的溫度下保持5-15分鐘。
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