[發明專利]一種制備鵝去氧膽酸類似物的方法

有效

• 申請號: 201410819084.1
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN105777835B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 李晶;成功;周浩然;張貝;陳英杰
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司;重慶凱林制藥有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種制備3α,7α?二羥基?6α?烷基?5β?膽烷酸Ⅰ的新方法及其中間體。該方法無需低溫反應，反應條件溫和，純化方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物有機合成領域，特別是涉及鵝去氧膽酸類似物3α,7α-二羥基-6α-烷基-5β-膽烷酸的制備方法。

背景技術

膽汁酸是體內膽固醇的溶解劑和腸內脂類的乳化劑，對肝腸內疏水性化合物的吸收、清除和轉運有重要作用。正常膽汁酸代謝對維持人體的生理功能有重要作用，人體內膽汁酸代謝受多種因素的調節，近年研究發現，法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)是調節膽汁酸代謝的核心因子。FXR在相應配體、協同活化因子及激素的調控下，對膽汁酸代謝的多種酶和膽鹽載體進行著精密的調控。FXR在1995年作為一種孤兒核受體被發現，近年發現生理濃度的多種初級和次級天然存在的膽汁酸可激活FXR，其中鵝去氧膽酸(chenodexycholic acid，CDCA)為FXR的最適配體。而人工合成物6α-乙基鵝去氧膽酸（奧貝膽酸）的結合性超過了天然配體，其效力比最有效的天然FXR激動劑大兩個數量級。

在WO02072598中報道了具有通式（A）的FXR激動劑的合成方法：

其中R’為乙基、丙基或烯丙基。

該方法雖然步驟較少，但其中間產物均需要柱層析純化，總產率極低（<3.5%）且需超低溫反應，不利于工業化生產。

專利CN101203526A公開了一種制備3α,7α-二羥基-6α-烷基-5β-膽烷酸的方法：

其中R是C₁~C₅的直鏈或支鏈烷基。

該方法無需柱層析純化，可以較高的產率（24.6%）獲得所需產物，但仍然存在需要超低溫反應(-90℃~ -60℃)的問題。

在專利WO2013192097中對該方法進行了優化，但無顯著的改變。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的制備3α,7α-二羥基-6α-烷基-5β-膽烷酸（Ⅰ）的方法及用于該方法的中間體。該方法無需柱層析分離且避免了超低溫反應，更適合工業化生產并可獲得高質量的產品及滿意的收率。

其中R是氫或C₁~C₅的直鏈或支鏈烷基。

本發明采用如下技術方案：

3α,7α-二羥基-6-酮基-5β-膽烷酸酯（Ⅱ）（化合物Ⅱ可參照J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1 1990中的方法或其他已知方法制得）在堿的作用下與三苯基烷基溴化膦（Ⅲ）發生wittig反應，得到中間體3α,7α-二羥基-6-烯基-5β-膽烷酸酯（Ⅳ），合成路線如下：

其中R是氫或C₁~C₅的直鏈或支鏈烷基，R₁是C₁~C₅的直鏈或支鏈烷基。