[發(fā)明專利]2?(2?正丁基?4?羥基?6?甲基?嘧啶?5?基)?N,N?二甲基乙酰胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410817307.0
• 申請日: 2011-01-20
• 公開（公告）號: CN104610164B
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金知漢;李濬光;柳炳旭;崔沃卿;金學(xué)元;李宜和
• 申請（專利權(quán)）人: 保寧制藥株式會(huì)社
• 主分類號: C07D239/36
• 分類號: C07D239/36;C07D403/10
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司72002
• 代理人: 過曉東

本申請是2011年1月20日提交的名稱為“2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的新制備方法”的第201180004629.8號中國專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。

背景技術(shù)

化學(xué)上定義為2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮的非馬沙坦具有以下結(jié)構(gòu)式，并且已知為血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)類的降血壓劑。

[非馬沙坦]

制備非馬沙坦的方法描述于韓國專利第10-521980號，其中使制備為非馬沙坦的中間體的式1的化合物在堿的存在下與4-[2'-(N-三苯基甲基四唑-5-基苯基]芐基溴反應(yīng)，利用勞森試劑使所得的產(chǎn)物硫代酰胺化，并且在酸性條件下去除保護(hù)基團(tuán)以制備非馬沙坦(反應(yīng)方案1)。

[反應(yīng)方案1]

此外，韓國專利第10-521980號描述如以下反應(yīng)方案2所示制備式1的化合物的方法，所述化合物是有用的非馬沙坦的中間體。

[反應(yīng)方案2]

然而，如反應(yīng)方案2所示，當(dāng)戊烷脒(pentanamidine)鹽酸鹽與乙酰琥珀酸二甲酯在諸如氫氧化鉀的堿的存在下反應(yīng)時(shí)，在通過堿反應(yīng)期間，乙酰琥珀酸二甲酯的甲酯形式的末端官能團(tuán)不可避免地水解，導(dǎo)致式b的末端官能團(tuán)，其為具有羧酸形式的產(chǎn)物。因此，當(dāng)利用N-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉或二環(huán)己基碳二亞胺(carboimide)將末端官能團(tuán)即羧基轉(zhuǎn)化為亞胺基團(tuán)時(shí)，存在與產(chǎn)生副產(chǎn)物脲有關(guān)的缺點(diǎn)，脲由于其高水分吸收特性而不易于通過通常的離心過濾。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法能夠抑制副產(chǎn)物脲的形成并實(shí)現(xiàn)提 高的生產(chǎn)收率。

為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供一種制備式1的化合物2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物與戊烷脒或其鹽在堿的存在下反應(yīng)

[式1]

[式2]

其中R¹表示C₁-C₆線性或支化的烷基或者C₃-C₆環(huán)烷基。

在本發(fā)明中，戊烷脒或其鹽可商購或者可以通過已知方法制備。在本文中，所述鹽包括鹽酸鹽、溴酸鹽等，并且鹽酸鹽是優(yōu)選的。

在本發(fā)明的制備方法中，式2的化合物是可商購的化合物或者可以通過已知方法制備。并且式2的化合物通過使式3的化合物與式4的化合物在堿的存在下反應(yīng)來制備。本發(fā)明包括制備式2的化合物的這種方法

[式3]

[式4]

其中R¹表示C₁-C₆線性或支化的烷基或者C₃-C₆環(huán)烷基，并且

X表示F、Cl、Br或I。

在制備式2的化合物的方法中，式3的化合物優(yōu)選為其中R¹表示甲基或乙基的化合物，并且式4的化合物優(yōu)選為其中X表示Cl(氯)的化合物。 此外，上述反應(yīng)中的堿優(yōu)選為乙醇鈉或甲醇鈉。

在本發(fā)明的制備方法中，式2的化合物：戊烷脒或其鹽的摩爾比可以變化，但是優(yōu)選在1:0.9-2的范圍中，并且更優(yōu)選1:1-1.5。

在本發(fā)明的制備方法中，所述堿優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉，并且更優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。所用的堿相對于戊烷脒或其鹽的量優(yōu)選在1:1-2的摩爾范圍中。

在本發(fā)明的制備方法中，式2的化合物是這樣的化合物，其中R¹優(yōu)選表示甲基或乙基，并且更優(yōu)選甲基。

在本發(fā)明的制備方法中，反應(yīng)溫度優(yōu)選在約5℃-45℃的范圍中，更優(yōu)選約20℃-30℃。反應(yīng)時(shí)間在1小時(shí)-48小時(shí)的范圍中，并且可以根據(jù)反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑或是否使用催化劑而變化。