[發明專利]一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法

在審

• 申請號: 201410812033.6
• 申請日: 2014-12-24
• 公開（公告）號: CN104529906A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 陳喆;張寧;楊昕
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法。

背景技術

羥基苯基苯并咪唑類化合物為一類重要熒光化合物，具有較強的熒光強度和熒光量子收率，特別是具有大的Stokes位移，可作為小分子熒光探針的熒光發射團，存在的主要問題為該類熒光化合物的水中溶解度較小，應用受到限制，適當增加此類化合物的溶解度十分必要。

?通過磺化反應在分子中引入磺酸基，可以提高探針分子的水溶性和生物相容性。芳環上的磺基還可轉化為羥基、氨基、氯基、氰基等，從而制得一系列中間體。有時，為了定位或有利于其他反應的進行，可先在芳環上暫時引入磺酸基，完成特定反應后，再進行磺酸基水解。

羥基苯基苯并咪唑類化合物是一類重要熒光化合物，對于這類含有雜環結構的苯環上的磺化，國內外報道卻很少。卿圣波等以5-磺酸鈉間苯二甲酸為原料經聚合反應合成了磺化聚苯并咪唑。早在1962年，I.?F.?Ioffe等就用鄰苯二胺和磺酸基水楊酸直接縮合的方法合成了羥基苯基苯并咪唑磺酸。而國內外對羥基苯基苯并咪唑直接磺化的報道目前很少。

發明內容

本發明的主要目的是針對現有技術所得羥基苯基苯并咪唑類化合物水溶性較差的問題，提供一種簡單易操作，提高羥基苯基苯并咪唑類化合物水溶性的方法，從而解決了羥基苯基苯并咪唑類化合物作為探針分子，由于溶解度小而應用受限的問題。

為實現上述目的，本發明公開了如下的記述內容：

一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于按如下的步驟進行：

???（1）取水楊醛與亞硫酸氫鈉,溶于95％乙醇中形成溶液，室溫條件下反應4?~?6小時后形成沉淀，再加入鄰苯二胺與N,N-二甲基甲酰胺，加熱回流2?~?4小時，向溶液中傾注入水，抽濾并干燥得固體，并用良性溶劑重結晶，得化合物I；所述亞硫酸氫鈉與水楊醛的投摩爾比為0.8:1?~?1.2:1；鄰苯二胺與水楊醛的投料摩爾比為1:1?~?1.3:1；

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???（2）將步驟（1）所得化合物I溶解在磺化劑中，水浴加熱反應2?~?4小時，向反應物中注入水，靜置一段時間后得到沉淀，先用碳酸氫鈣中和磺化液，并過濾出不溶于水的雜質，再利用乙醚萃取水溶液，靜置分層，取澄清的水層，過濾，得到上清液；

???（3）將上清液減壓濃縮，用已稀釋的稀鹽酸，酸沉淀上清液，抽濾得到所要的磺化產物；再經堿處理，并于70?℃減壓蒸發掉水分，即得到化合物II；

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其中步驟（1）所述亞硫酸氫鈉與水楊醛，溶解在乙醇中，在磁力攪拌下反應4小時，直至生成沉淀，再加入鄰苯二胺與N,N-二甲基甲酰胺。所述向溶液中注入水之前，需在100?℃回流2小時。所述向溶液中傾注入10倍量的水，抽濾并干燥得固體，并以乙醇作為良性溶劑重結晶。

步驟（2）所述磺化劑為濃度為90?%(W/W)的濃硫酸。所述濃硫酸與化合物I的重量份數比為4.5:1?~?5.5:1。

步驟（2）所述碳酸氫鈣與濃硫酸的重量份數比為2.0:1?~?1.5:1。

步驟（3）所述已稀釋的稀鹽酸濃度為12?%（W/W）。

本發明更加詳細的描述如下：

1.一種提高羥基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于包括以下步驟：

a?取水楊醛與亞硫酸氫鈉，溶于95％乙醇中形成溶液。室溫條件下，置于圓底燒瓶中，在磁力攪拌下反應4小時后形成沉淀。再向圓底燒瓶中加入鄰苯二胺與N,N-二甲基甲酰胺，加熱回流2小時。向溶液中傾注入水，抽濾并干燥得固體，并用良性溶劑重結晶，得化合物I。

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b?將步驟a所得化合物I溶解在濃硫酸中，水浴加熱反應2小時后，向反應物中注入水，靜置一段時間后得到沉淀。先用適量的的碳酸氫鈣中和，并過濾出不溶于水的雜質。再利用乙醚萃取水溶液，靜置分層。取澄清的水層，過濾，得到上清液。將上清液減壓脫除殘留乙醚。用已稀釋的稀鹽酸，酸沉淀上清液，抽濾得到所要的磺化產物。再經堿處理，并于70?℃減壓蒸發掉水分，即得到化合物II。

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