[發明專利]一種適合工業化生產的貝利司他合成方法

有效

• 申請號: 201410811540.8
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN104478769A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發明（設計）人: 羅錦;李瑞遠;李昌希;雷光華;蘇云淡;陳其陽
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C303/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及的是復發難治性外周T細胞淋巴瘤藥物貝利司他(Belinostat)的工業化生產方法。

背景技術

貝利司他(式Ⅰ化合物，Belinostat，PXD101)是由丹麥Topotarget?AS公司開發的一種組蛋白脫乙酰基酶抑制劑(HDACi)，可以直接作用于基因異常表達這一環節，從而抑制和糾正腫瘤細胞過度增殖、異常分化，針對常見的耐藥問題，還可以與其他作用機制的藥物聯合用藥。HDACi能有效抑制結腸癌、肺癌、卵巢癌、骨髓瘤等實體瘤細胞的增殖，對白血病和淋巴癌等血液系統的惡性腫瘤也有治療作用。其化學名為N-羥基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，結構式如下：

FDA于2009年9月指定belinostat為孤兒藥，用于治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(R/R?PTCL)，外周T細胞淋巴瘤是一種罕見并發展迅速的非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤。這種疾病每年會殺死18990名患者。EU于2012年10月也指定本品為孤兒藥用于PTCL。2013年12月，向FDA提交Belinostat的R/R?PTCL新藥申請。2014年2月6日，Spectrum?Pharmaceuticals公司宣布FDA已接受其新藥申請，并給予優先審評資格；2014年7月4日美國FDA宣布初步批準由Spectrum生物醫藥公司開發的用于治療T細胞淋巴瘤藥物belinostat上市，這種藥物將以Beleodaq的商品名出售。此外，本品目前在進行15項臨床試驗，單藥或者聯合用藥的形式用于包括淋巴瘤，胸腺瘤，急性髓性白血病等血液腫瘤，以及軟組織肉瘤，肝癌，肺癌，卵巢癌，轉移性多發性骨髓瘤等實體腫瘤。

專利WO0230879首次公開該化合物Ⅰ的合成方法，該方法反應路線第一步的磺化反應要用到發煙硫酸，發煙硫酸遇水、有機物和氧化劑易引起爆炸，有強烈腐蝕性，儲存、運輸、使用均存在很大的危險性及嚴重的安全隱患，同時大量使用發煙硫酸也存在嚴重的環境污染。Synthetic?Communications，40:2520-2524,2010公開了belinostat的另一種合成方法，該方法的步驟c采用了重氮化反應，步驟e的磺化反應采用的是通SO₂氣，重氮化和通SO₂氣體在大規模生產中存在很大的安全隱患。

為了克服上述缺陷，萬樂藥業開發了一種新的合成方法，公開于中國專利CN102786448，該方法以間羧基苯磺酸為原料，經酯化、氯代、縮合、還原、氧化、縮合反應得到關鍵中間體式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物再經水解、酰氯化、縮合制備得到belinostat，合成路線如下:

該方法在酰氯化過程用到了管制劇毒品三氯氧磷，從采購、運輸、管理上都大大增加了成本，且如果三氯氧磷在工業生產用量較大時，可能產生危險事故，在氧化過程中用PCC氯鉻酸吡啶鹽，氧化反應產率也不高，使用后產生的鉻離子易造成重金屬鉻污染，形成雙鍵的Wittig-Horner反應所選用的堿為氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰，這些堿容易分解變質，且遇氧氣容易著火，生產時存在較大安全隱患。該方法操作步驟較多，生產周期較長，有必要進一步改進得到更適合工業化生產的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種改進的貝利司他的合成方法，該方法以間羧基苯磺酸鈉為起始物料，經酯化、酰化及苯胺縮合、還原、氧化、Wittig-Horner縮合及水解、酰化及羥胺縮合6個步驟制備得到，該方法縮短了生產時間，提高了反應收率，且增強了生產的安全性并減少環境污染，更適合工業化生產。

本發明提供的貝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路線制備：

具體包含以下步驟：

步驟1)：間羧基苯磺酸鈉加入無水甲醇中，再加入催化量的濃鹽酸，加熱至回流反應，反應完畢后濃縮至干；

步驟2)：將步驟1)產物溶解在堿性試劑中，滴加酰化試劑氯化亞砜，控溫40～50℃反應至完全，然后加入有機溶劑稀釋，降至-10～10℃滴加苯胺，滴加完畢后室溫反應，完畢后倒入水中，攪拌析出固體，過濾，固體用醚類溶劑洗并抽濾至干；

步驟3)：將還原試劑硼氫化物和路易斯酸加入四氫呋喃溶劑中加熱反應，用四氫呋喃溶解步驟2)所得產物并滴加到上述反應液中，加熱回流反應至完全；

步驟4)：將溶劑和氧化劑2-碘酰基苯甲酸一起加入反應釜中，然后將步驟3)產物用溶劑溶解后滴加到反應釜中，控溫反應至完全；